CD22 调控：缓解淀粉样 β 诱导的神经炎症新策略

时间：2025年2月10日

来源：Journal of Neuroinflammation

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为探究 CD22 在神经炎症中的作用及靶向 CD22 的治疗价值，研究人员开展了 “CD22 调制缓解淀粉样 β 诱导的神经炎症” 研究。结果发现 sCD22 促神经炎症，suciraslimab 可缓解 Aβ诱导的神经炎症。该研究为 AD 等神经退行性疾病治疗提供新方向。

在神经科学领域，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）一直是困扰科学界的难题。它作为最常见的痴呆形式，其特征是大脑中淀粉样斑块的积累和过度的神经炎症。随着全球老龄化加剧，AD 患者数量不断增加，给家庭和社会带来沉重负担。目前，针对 AD 的治疗手段十分有限，虽然有一些药物获批，但临床效果并不理想，部分药物还存在加重神经炎症等风险。而神经炎症在 AD 等多种神经退行性疾病进程中起着关键作用，因此，寻找基于神经炎症的有效治疗靶点迫在眉睫。

在这样的背景下，中国的研究人员开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上。该研究聚焦于 CD22，旨在探究其在促进神经炎症中的作用，以及靶向 CD22 是否能为 Aβ诱导的神经炎症提供治疗价值。

研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，通过培养多种细胞系，如人单核细胞来源的微胶质细胞样细胞（MDMi）、人神经胶质瘤细胞系（HMC-3）等，对细胞进行处理和检测。在动物实验方面，使用了野生型 C57BL/6 小鼠和人 CD22 转基因小鼠，构建疾病模型进行研究。同时，采用 RNA 测序技术分析基因表达变化，利用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测细胞因子水平，借助免疫荧光染色和流式细胞术观察细胞表面分子表达等。

研究结果如下：

可溶性 CD22 促进神经炎症：通过向野生型小鼠脑室内注射 sCD22，研究发现 3 天的处理引发了强烈的神经炎症反应，表现为促炎基因上调。基因本体分析显示，sCD22 促进白细胞迁移，介导 B 和 T 细胞免疫反应以及抗原呈递。7 天处理后，还发现补体激活和中性粒细胞 / 粒细胞趋化相关基因上调。在体外实验中，用 sCD22 处理 MDMi，发现其能使微胶质细胞从稳态转变为促炎状态，上调一系列促炎基因。
sCD22 触发促炎细胞因子释放的机制：研究表明，sCD22 激活微胶质细胞，且不影响细胞活力。生化分析发现，sCD22 增加 MDMi 中 ERK1/2 和 p38 的磷酸化，抑制这两条信号通路可部分抑制 sCD22 介导的 TNFα、IL-6 和 CCL3 释放。此外，sCD22 诱导的神经炎症与 2,6 唾液酸和唾液酸结合有关，去除 CD22 的唾液酸结合结构域或使用唾液酸缺陷的 sCD22，都能显著减少促炎细胞因子的分泌。
CD22 的表达分布：研究发现 CD22 在 MDMi、经 PMA 分化的 MO3.13 细胞系（一种人少突胶质细胞系）和人单核细胞中均有表达。在少突胶质细胞分化过程中，CD22 表达增强，且在分化后的细胞表面也有表达。在人单核细胞和分化后的外周巨噬细胞中，也检测到 CD22 表达，且巨噬细胞中的表达量高于单核细胞。
suciraslimab 缓解 Aβ 诱导的神经炎症：研究人员使用 suciraslimab（一种抗人 CD22 抗体）在人 CD22 转基因小鼠的 Aβ 诱导神经炎症模型中进行实验。结果显示，静脉注射 suciraslimab 可显著恢复模型小鼠的空间工作记忆，下调白细胞迁移基因和唾液酸结合基因的表达，减少大脑中 CX3CL1、CCL24 和 CCL4 等趋化因子的释放，表明 suciraslimab 能有效减轻 Aβ 诱导的神经炎症。
suciraslimab 抑制炎症的机制：膜 CD22 是 B 细胞受体的抑制性受体，研究发现过表达 CD22 可显著抑制 Aβ 诱导的 NFκB 炎症信号。suciraslimab 能显著抑制 Aβ 诱导的 MDMi 和人外周血单个核细胞（PBMC）中 IL-1β的释放，减少 Aβ 诱导的 NLRP3 - ASC 激活。在 PBMC 中，suciraslimab 还能显著抑制 IL-12 和 IL-23 的分泌，降低 TLR4 在单核细胞表面的表达。此外，suciraslimab 可下调 B 细胞中 α4 整合素的表达，且这种调节作用依赖于 Fc 区域和单核细胞。
CD22 与淀粉样 β 的相互作用：研究证实，CD22 与 Aβ 存在相互作用，形成 CD22 - Aβ 复合物。suciraslimab 可增强 CD22 - Aβ 复合物在微胶质细胞中的内化，促进 Aβ 的吞噬作用。在体外实验中，suciraslimab 处理的 HMC-3 细胞和 PMA 分化的 MO3.13 细胞对 FITC - Aβ 的吞噬作用均显著增强。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了 sCD22 在促进微胶质细胞炎症中的新作用，为 AD 等神经退行性疾病的发病机制提供了新见解。suciraslimab 通过抑制 Aβ 诱导的炎症和促进 Aβ 清除的双重机制，展现出治疗 AD 的潜力。然而，仍有一些问题有待解决，如 sCD22 的靶受体以及其产生机制尚不清楚，且可能存在其他蛋白聚集体清除机制。但总体而言，该研究为开发针对 AD 和其他神经退行性疾病的更安全、有效的治疗方法开辟了新途径。