单细胞转录组解析慢性萎缩性胃炎中上皮防御系统衰退与免疫微环境失衡的分子机制

本期推荐：福建医科大学团队通过单细胞RNA测序技术揭示慢性萎缩性胃炎(CAG)关键病理特征。研究首次系统描绘了胃黏膜上皮细胞解毒功能丧失、免疫细胞功能耗竭及CCL11+APOE+成纤维细胞的免疫调控作用，为胃癌前病变的早期干预提供了新靶点。该成果发表于《Journal of Translational Medicine》。

慢性萎缩性胃炎(CAG)作为胃癌发展的关键癌前状态，其分子机制至今尚未完全阐明。传统研究多聚焦于组织整体水平的变化，而忽略了细胞异质性在疾病进展中的作用。随着单细胞技术的突破，科学家们终于有机会在单细胞分辨率下揭示这一复杂疾病的真相。

福建医科大学团队联合多家医疗机构，在《Journal of Translational Medicine》发表重要研究成果。研究者采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，对3例CAG患者的病变组织及配对正常黏膜进行高精度解析，结合生物信息学分析、多重免疫组化(mIHC)和体外功能验证，系统描绘了CAG进展中的关键细胞事件。

关键技术包括：1) 从临床活检样本制备单细胞悬液并进行scRNA-seq建库；2) 使用Seurat软件进行细胞聚类和差异表达分析；3) 通过NicheNet预测细胞间互作网络；4) 应用scMetabolism评估单细胞代谢活性；5) 采用Dorothea算法推断转录因子活性；6) 体外重组CCL2处理验证调控机制。

研究结果揭示：

1. 上皮细胞防御系统崩溃：表面黏液细胞抗菌分子DUOX2和LCN2表达下调，主细胞金属解毒基因MT1H/MT1M和壁细胞抗氧化基因GPX4/PRDX1显著降低，显示上皮屏障功能全面衰退。

2. 免疫微环境失衡特征：CD8⁺效应T细胞毒性分子GZMA/NKG7减少而耗竭标志物PDCD1/CTLA4增加；C1Q⁺巨噬细胞吞噬受体(CD36/MSR1)和代谢活性下降，呈现功能抑制状态。

3. 成纤维细胞调控网络：发现CCL11⁺APOE⁺成纤维细胞亚群通过分泌CCL2抑制巨噬细胞SOD2表达，CSF1-CSF1R互作维持慢性炎症。ASPN⁺成纤维细胞在CAG早期即显著增多，与胃癌发生相关。

4. 分子机制新发现：首次证实IL33⁺成纤维细胞调控TLR通路，IL15⁺成纤维细胞影响CD8⁺T细胞毒性；主细胞周期相关基因SMARCC2/BCL7C异常激活提示DNA复制紊乱。

这项研究的重要意义在于：首次在单细胞层面系统阐明了CAG"上皮防御崩溃-免疫监视失效-慢性炎症持续"的三联病理机制，特别是发现ASPN⁺成纤维细胞可作为早期诊断标志物，CCL2/CSF1等调控节点为干预提供了新靶点。研究不仅完善了Correa胃癌发生级联的理论框架，更为临床开发阻止CAG恶化的干预策略奠定了分子基础。未来需要扩大样本验证H. pylori感染的影响，并深入探究ASPN⁺成纤维细胞促癌的具体机制。