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综述：内皮细胞与成骨细胞在骨稳态调控中的对话：Notch信号的关键作用

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本文系统阐述了内皮细胞（ECs）与成骨细胞通过Notch信号通路调控骨稳态的分子机制。作者揭示了血管生成（angiogenesis）与成骨（osteogenesis）的协同作用，特别强调Notch依赖的细胞间直接接触在骨发育、修复及病理性钙化中的双重调控作用，为骨再生和心血管钙化治疗提供了新靶点。研究整合了VEGF、BMP等旁分泌因子与Notch通路的交互网络，对理解骨骼-血管轴（skeletal-vascular axis）具有重要启示。

引言：骨骼与血管的共生关系

骨骼作为动态器官，其发育和修复高度依赖血管系统的支持。最新研究表明，内皮细胞（ECs）不仅是血管的构建者，更是通过"血管分泌信号"（angiocrine signals）调控微环境的关键角色。Notch信号通路作为细胞间直接通讯的古老机制，在骨血管生成（angiogenesis）与成骨（osteogenesis）的时空耦合中发挥核心作用。这种双向调控的失衡可能导致发育缺陷或病理性钙化，如钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）。

骨形成的血管依赖性

两种骨化模式的血管调控

骨形成通过膜内成骨（intramembranous ossification）和软骨内成骨（endochondral ossification）实现。在软骨内成骨中，肥大软骨细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF-A），诱导血管侵入软骨模板。这一过程需要基质金属蛋白酶（MMPs）的参与，特别是MMP9/13介导的基质重塑。而膜内成骨虽无软骨中间态，但同样依赖VEGF-A促进血管浸润间充质干细胞（MSCs）凝聚区。基因敲除实验证实，VEGF缺失会导致骨量减少和矿化障碍。

骨血管的异质性

成年骨骼中存在特化的血管亚型：

• H型血管：高表达CD31⁺Endomucin^hi，定位于干骺端，通过分泌noggin等因子直接支持成骨祖细胞
• L型血管：低表达标记物，主要维持造血干细胞niche
• E型血管：胚胎期短暂存在，具有最强促骨形成能力
  随年龄增长，H型血管比例下降，这可能是老年骨再生能力减退的原因之一。

骨再生中的血管-成骨偶联

骨折修复分为三期：

1. 炎症期：M1巨噬细胞分泌VEGF启动血管新生，缺氧环境激活HIF-1α-VEGF轴
2. 软骨痂期：MSCs通过Notch2/Jag1信号决定分化方向——稳定力学环境促进膜内成骨，而不稳定条件诱发软骨内成骨
3. 重塑期：Notch通过调节RBPJκ转录复合物平衡成骨细胞与破骨细胞活性

值得注意的是，Notch信号在骨折后10天表达达峰，其激活程度与修复模式无关，但在衰老过程中持续高活性的Notch会抑制干细胞成骨潜能。

Notch的双刃剑效应

生理性成骨调控

• 在成骨前体细胞中，Notch通过HES/HEY家族转录因子抑制过早分化
• 成熟成骨细胞中，NICD（Notch intracellular domain）直接促进骨钙素（OCN）表达
• 内皮特异性Notch激活通过noggin旁分泌增强骨形成

病理性钙化中的角色

在CAVD中：

• 瓣膜内皮细胞（VECs）功能异常导致NO分泌减少，解除对Notch1-USP9X轴的抑制
• Notch1突变患者更易发生严重钙化
• 二叶式主动脉瓣间质细胞（VICs）对Notch激活的成骨响应强于三叶式

矛盾的是，尽管CAVD组织测序未显示Notch通路整体激活，其抑制剂crenigacestat却能有效阻断病理性钙化，提示存在细胞特异性调控。

未解之谜与转化前景

当前研究存在四大盲区：

1. 发育与再生中Notch作用的时空差异
2. 机械力如何通过Notch影响骨血管单元
3. 内皮-成骨细胞直接接触的体内证据不足
4. 心血管系统"误激活"骨分化程序的深层机制

基于内皮细胞的靶向治疗具有独特优势：其血管分布特性可实现药物精准递送，而血管亚型特异性调控能避免全身副作用。未来研究需开发时空精确的Notch调控工具，以区分其在生理性成骨与病理性钙化中的对立作用。

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