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本研究针对CDK2抑制剂在癌症治疗中响应差异的机制难题，通过多组学分析揭示了P16INK4A与cyclin E1共表达是CDK2抑制剂敏感性的关键生物标志物。研究人员结合CRISPR筛选和药物联用策略，发现CDK2依赖性与非依赖性肿瘤分别通过G1阻滞和G2/M阻滞响应抑制，并证实CDK4/6抑制剂联合方案可拓展治疗适应症。该成果为CDK靶向药物的精准临床应用提供了理论依据。
在癌症治疗领域，靶向细胞周期调控蛋白一直是研究热点。尽管CDK4/6抑制剂在激素受体阳性乳腺癌中取得显著疗效，但多数肿瘤类型对其不敏感，且耐药问题日益突出。这背后隐藏着一个关键科学问题：为何不同肿瘤对细胞周期调控蛋白的依赖性存在巨大差异？特别是CDK2这个在细胞周期多阶段发挥作用的激酶，其抑制剂的响应机制始终未明。
为破解这一难题，来自Roswell Park Comprehensive Cancer Center的研究团队开展了系统性研究。他们发现肿瘤细胞对CDK2抑制剂的敏感性呈现明显的"全或无"现象，这种离散响应模式与细胞周期调控网络的异质性密切相关。相关成果以封面文章形式发表于《Nature Communications》，为CDK靶向治疗的精准化提供了全新视角。
研究团队运用了三大关键技术：1）基于DepMap数据库的肿瘤细胞依赖性聚类分析；2）全基因组CRISPR筛选鉴定CDK2抑制剂耐药机制；3）多模态药物联用筛选平台。其中特别纳入了197例三阴性乳腺癌患者的组织微阵列和PDX模型进行临床转化验证。
研究结果首先通过"肿瘤模型对CDK2的差异化需求"揭示：卵巢癌和子宫内膜癌细胞（如KURAMOCHI）及部分三阴性乳腺癌细胞（如MB157）高度依赖CDK2，而大多数肿瘤模型表现出CDK2非依赖性。这种差异与CCNE1（cyclin E1编码基因）和CDKN2A（P16INK4A编码基因）的共表达显著相关。
在"CDK2药理学抑制的独特响应"部分，选择性CDK2抑制剂INX-315在敏感模型中引发剂量依赖性细胞周期阻滞——低浓度诱导经典G1阻滞，高浓度导致4N DNA含量的"伪G1阻滞"。这种特殊表型与CCNA2缺失表型相似，表现为RB去磷酸化和cyclin B1下调。转录组分析证实E2F通路是主要调控靶点。
"P16INK4A与cyclin E1作为生物标志物"的发现具有重要临床价值。研究显示，P16INK4A通过抑制CDK4/6活性迫使肿瘤细胞"合成依赖"CDK2，而cyclin E1过表达则提供CDK2激活信号。这种"双重打击"机制在约15%三阴性乳腺癌患者中存在，与CDK4/6抑制剂耐药显著相关。
关于"CDK2抑制的G1/S期外机制"，研究发现非依赖性肿瘤在高剂量INX-315作用下通过CDK1(Y15)磷酸化和cyclin B1积累发生G2/M阻滞。CRISPR筛选意外揭示：CDK2基因缺失竟导致耐药，表明药物-CDK2复合物的形成本身是药效关键。这种"毒物兴奋效应"为激酶抑制剂机制提供了新认知。
通过"细胞周期调节因子的协同作用"研究，团队鉴定出FOXM1、CCNB1等G2/M调控因子可作为联合靶点。特别值得注意的是"CDK4/6与CDK2协同靶向治疗"方案，在PDAC PDX模型中，palbociclib与INX-315联用产生协同效应，通过双重抑制RB磷酸化实现全周期阻滞。
这项研究的重要意义在于：首次系统阐明了CDK2抑制剂的离散响应机制，建立了P16INK4A/cyclin E1的预测模型，并开发出适应不同肿瘤背景的联合治疗策略。特别是发现CDK2抑制剂可通过剂量调控实现G1或G2/M双重阻滞，为克服CDK4/6抑制剂耐药提供了新思路。这些发现正在指导多项CDK2抑制剂的临床试验设计，有望推动精准细胞周期治疗时代的到来。
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