在近期发表于《自然》（Nature）杂志的一项研究中，Hwang 等人指出，肿瘤微环境（TME）会通过内质网（ER）应激诱导的转凝蛋白 2（TAGLN2）抑制作用，减少脂肪酸摄取和利用，从而限制肿瘤浸润性 CD8 T 细胞的反应。在 CD8 T 细胞中过表达 TAGLN2 可绕过内质网应激反应，恢复脂肪酸转运、生物能量适应性以及抗肿瘤功效。
为了进一步探究 TAGLN2 过表达的治疗潜力，Hwang 等人将Tagln2基因亚克隆到嵌合内分泌受体（CER）构建体的下游，该构建体靶向促卵泡激素受体阳性（）的卵巢肿瘤。在携带高级别浆液性卵巢癌患者中最常见基因突变的高级别浆液性输卵管卵巢癌（HGSC）小鼠模型中，由此产生的 CER - TAGLN2 T 细胞能更有效地浸润转移灶，并有效控制疾病进展。与同一肿瘤部位的对照 CER T 细胞相比，肿瘤浸润性 CER - TAGLN2 T 细胞维持较高的 TAGLN2 表达水平和脂肪酸结合蛋白 5（FABP5）的表面水平。有趣的是，程序性死亡受体 1（PD - 1）阻断剂并未增强 CER - TAGLN2 T 细胞的治疗效果，这使得研究人员得出结论，即 TAGLN2 沉默会损害 CER T 细胞控制晚期卵巢肿瘤的能力。需要着重强调的是，尽管研究人员证明了脂肪酸摄取有所改善，这可能有助于增强肿瘤微环境中 CD8 T 细胞的代谢，但目前尚不清楚这种机制是否直接支撑了在 CER - TAGLN2 T 细胞中观察到的治疗效果改善。除了脂肪酸代谢之外，已知 TAGLN2 有助于 T 细胞黏附于靶细胞并稳定免疫突触，这也可能对观察到的效果有所贡献。为了更好地理解脂肪酸代谢的具体作用，在 FABP5 缺陷的 CER T 细胞中过表达 TAGLN2 可作为一项重要对照，有助于阐明 TAGLN2 的抗肿瘤作用主要是由脂质代谢驱动，还是由其他机制驱动。
德怀特・D・艾森豪威尔将军曾说过，战斗、战役乃至战争的胜负，主要取决于后勤保障。在正确的时间将正确的资源运送到需要的地方，是决定战场胜负的关键。抗癌之战同样需要满足类似的要求。CD8 T 细胞是负责靶向并清除癌细胞的一线 “战士”。然而，当在肿瘤微环境（这是一个氧气和营养物质匮乏的敌对区域）中 “敌后作战” 时，T 细胞不得不 scavenge，甚至直接与癌细胞竞争包括脂肪酸在内的资源，以维持自身的存活和功能。
在这项研究中，Hwang 等人证明了 TAGLN2 与 FABP5 相互作用，促进其在细胞表面的定位。这两种蛋白质共同协作，优化 CD8 T 细胞对脂肪酸的摄取，以供线粒体进行脂质代谢和 β - 氧化（图 1a）。然而，肿瘤采用了一种巧妙的策略来破坏这条重要的 “补给线”。研究小组发现，肿瘤微环境会使 TAGLN2 表达沉默，从而有效阻断 CD8 T 细胞的脂肪酸摄取。在Tagln2基因启动子区域，研究人员鉴定出了几个与内质网应激相关的假定转录因子结合位点。通过使用转基因缺陷小鼠，研究人员确定了介导Tagln2基因表达抑制的一系列分子事件：（i）肌醇需求酶 1α（IRE1α）激活，（ii）IRE1α 介导转录因子 X 盒结合蛋白 1（XBP1）剪接为其活性异构体，（iii）XBP1 与Tagln2基因的启动子区域紧密结合（图 1b）。值得注意的是，研究人员通过过表达 TAGLN2 挽救了处于内质网应激状态的 CD8 T 细胞，重新恢复了脂质摄取，进而增加了线粒体呼吸作用、细胞因子生成以及细胞毒性。
鉴于 T 细胞疗法在实体瘤（尤其是转移性卵巢癌）的临床治疗中成效有限，迫切需要开发强化 T 细胞并增强其在恶劣肿瘤微环境中生存能力的策略。其他研究小组已经探索了减轻 T 细胞内质网应激的互补方法。例如，药理学抑制 XBP1 或靶向内质网应激的其他下游传感器，如 C / EBP 同源蛋白（CHOP）和蛋白激酶 R 样内质网激酶（PERK）/ 内质网氧化还原酶 1α（ERO1α），已被证明能够改善肿瘤反应性 CD8 T 细胞的效应功能。Hwang 等人这项具有深刻见解的研究，为解决肿瘤微环境中内质网应激带来的挑战增添了新的重要内容。不同的干预策略是否能够联合使用并产生协同作用，从而进一步提高 T 细胞对卵巢癌以及其他实体瘤的治疗效果，值得期待。未来的研究还应聚焦于阐明肿瘤微环境中触发内质网应激反应（导致 TAGLN2 下调）的信号本质，以及确定肿瘤微环境介导的免疫抑制的相同机制是否会影响其他免疫细胞亚群。
最后，在考虑军事战略时，必须从整体上看待整个垂直供应链，而不能仅仅关注运输环节。例如，如果肿瘤微环境还破坏或摧毁了细胞的 “工厂”（即线粒体），那么即使物资到达目的地，细胞也可能无法有效利用这些资源。在这种情况下，将 TAGLN2 过表达与新兴技术（如线粒体转移或保护 / 促进线粒体生物发生的靶向疗法）相结合，或许能够恢复或增强脂肪酸氧化，使 T 细胞实现更强的抗肿瘤功效。
补充信息
利益冲突：杰里米・G・鲍德温和卢卡・加蒂诺尼就线粒体转移技术在癌症免疫治疗中的应用提交了专利申请。Caio R. F. 西尔维拉声明无利益冲突。
参考文献
Hwang, S. M., et al. Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function. Nature, 635, 1010–1018 (2024).
Na, B. R., et al. TAGLN2 regulates T cell activation by stabilizing the actin cytoskeleton at the immunological synapse. J. Cell. Biol., 209, 143–162 (2015).
Ma, X., et al. Cholesterol induces CD8(+) T cell exhaustion in the tumor microenvironment. Cell Metab., 30, 143–156.e5 (2019).
Hurst, K. E., et al. Endoplasmic reticulum stress contributes to mitochondrial exhaustion of CD8(+) T cells. Cancer Immunol. Res., 7, 476–486 (2019).
Baldwin, J. G., et al. Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy. Cell, 187, 6614–6630.e21 (2024).
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