乳酸化修饰在肿瘤发生发展中的作用研究进展
摘要
癌症代谢研究的最新进展表明，乳酸化作为一种关键的翻译后修饰，对肿瘤的发展和进展具有重要影响。该过程依赖于乳酸的积累和乳酸敏感的酰基转移酶的激活。除了在表观遗传调控中的作用外，乳酸化已成为肿瘤代谢和演变的重要因素，为开发超越传统方法的靶向治疗提供了新的机遇。本综述探讨了乳酸化在癌症生物学中日益重要的作用，并强调了其在推进诊断工具和治疗策略方面的潜力。
事实
- 乳酸化是一种以乳酸为底物的新型翻译后修饰，在调节肿瘤代谢、表观遗传学和肿瘤免疫微环境方面至关重要。
- 乳酸的积累对于乳酸感应酰基转移酶的激活和乳酸化的发生至关重要。肿瘤的这种代谢偏好是乳酸化的基础，为沃伯格效应赋予了新的意义。
- 乳酸化修饰贯穿肿瘤演变的整个过程，不仅调节肿瘤的表观遗传修饰，还广泛影响肿瘤的起始、进展以及肿瘤微环境的重塑。
- 在先前对代谢和靶向药物研究的基础上，将乳酸传感器和乳酸化调节机制作为癌症治疗的潜在靶点具有显著优势。
开放性问题
- 酰基转移酶偏好性问题：对于非特异性酰基转移酶，乙酰辅酶 A 和乳酰辅酶 A 之间是否存在竞争关系？哪些酰基转移酶更倾向于结合？
- 乳酸化擦除酶问题：如果存在特异性的乳酸化写入酶，是否也存在特异性的乳酸化擦除酶？
- 乳酸化顺序问题：在肿瘤微环境中，免疫细胞还是肿瘤细胞自身先发生乳酸化？
- 乳酸化在癌症中的作用问题：肿瘤中的乳酸化是否仅对癌症起促进作用，它是一个完美的治疗靶点吗？
引言
沃伯格效应是癌症的一个标志，也是肿瘤代谢重编程的关键特征，它描述了肿瘤细胞即使在有足够氧气的情况下，仍倾向于依赖糖酵解来产生能量的现象 。乳酸曾经仅被视为糖酵解的副产物，但现在它被认为是肿瘤内一种多功能的调节分子。除了作为肿瘤生长的能量来源外，乳酸还在信号转导中发挥作用，调节肿瘤微环境的 pH 值，并影响免疫细胞的代谢行为。蛋白质组学的最新进展揭示了乳酸化，这是一种在癌症中利用乳酸作为底物进行酰化修饰的新型调节机制。这一发现为探索肿瘤生物学，特别是在乳酸代谢的背景下，提供了一个新的视角。
基因表达受染色质重塑的严重影响，组蛋白乙酰化和甲基化等动态、细胞特异性的调节修饰起着至关重要的作用。这些可逆的变化使细胞能够适应并调节基因功能，以应对环境压力。自发现以来，组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）因其广泛存在、依赖于易于获得的糖酵解产物以及对底物浓度的依赖性，已成为一种独特的表观遗传修饰。值得注意的是，乳酸化并不局限于组蛋白，这突出了其在以沃伯格效应为特征的肿瘤中的广泛潜力。
代谢、表观遗传学和蛋白质修饰调节之间的相互关联为癌症治疗开辟了众多途径。在乳酸化的早期探索中，了解其与代谢重编程和肿瘤演变的关系至关重要。这些知识为推进生物学研究以及将研究结果转化为临床应用奠定了基础。
本文献综述重点阐述了乳酸化修饰在肿瘤发展、进展以及肿瘤免疫微环境重塑中的作用，还讨论了现有的靶点、药物以及未来的研究方向。通过系统地分类参与乳酸化调节的分子及其相关的治疗药物，旨在为利用乳酸化进行早期癌症诊断和靶向治疗提供新的见解。
结果
乳酸、乳酸化与肿瘤发生
肿瘤的发展与肿瘤抑制基因的失活密切相关，细胞代谢失调是癌症的一个标志。不受控制的生长信号与肿瘤发生之间的相互作用一直是研究的焦点。2012 年，Contractor Tet 等人确定了 P53 在调节沃伯格效应中的关键作用。他们的研究提出了一种新的机制，即 P53 调节 PDK2 活性以改变肿瘤代谢偏好，从而促进肿瘤发生。随后，经典的癌基因如 PTEN 和 KRAS 被证明可以调节肿瘤细胞中的乳酸代谢。
乳酸具有多种促癌作用，包括通过帮助细胞外基质降解促进早期局部肿瘤侵袭，以及增强肿瘤血管生成。此外，肿瘤微环境中升高的乳酸浓度会影响 T 细胞和巨噬细胞的活性，有助于肿瘤在发展早期逃避免疫系统的监视。
乳酸化作为一种以乳酸为底物的翻译后修饰，在肿瘤发生早期提供了关键的调节机制。在肿瘤细胞中，AARS1 检测到乳酸并驱动全局赖氨酸乳酸化，包括 P53 的乳酸化。这种修饰损害了 p53 的功能，抑制了其肿瘤抑制能力，为 p53 功能障碍在癌症进展中的作用提供了新的视角。
由糖酵解驱动的核仁蛋白 NCL 的乳酸化，通过 P300 酶抑制与下游 MADD 翻译终止相关的可变剪接。这一过程最终通过 NCL/MADD/pERK 轴促进肿瘤生长，为癌症进展中 MAPK 信号通路的激活提供了新的维度。
乳酸化在肿瘤发生中的调节作用为早期癌症诊断提供了有价值的见解和理论基础。虽然目前检测乳酸化的方法，如代谢组学和基于抗体的技术，缺乏针对诊断的系统临床研究，但利用这一机制作为早期癌症检测工具的潜力非常可观。
乳酸化与肿瘤演变
肿瘤中由沃伯格效应或其他代谢转变导致的乳酸过度积累，为肿瘤内蛋白质乳酸化提供了所需的底物。这为多种分子介导的乳酸化调节过程奠定了基础。理解这一机制揭示了一条肿瘤演变的新途径，超越了传统的 DNA 水平调控。
沃伯格效应与乳酸驱动的表观遗传调控
沃伯格效应在驱动肿瘤细胞生长、酸化和重塑肿瘤微环境以及调节肿瘤免疫方面起着至关重要的作用。这种代谢转变改变了各种中间产物的可用性，这些中间产物直接影响表观遗传修饰。例如，乙酰辅酶 A 作为组蛋白乙酰化的关键底物，其水平的波动会影响全局组蛋白乙酰化状态。通常情况下，细胞质中乙酰辅酶 A 的浓度会降低，而线粒体中的水平则保持稳定或可能略有增加。在沃伯格效应的背景下，糖酵解的增加减少了进入线粒体的丙酮酸量，这减少了通过丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）产生的乙酰辅酶 A，可能会影响组蛋白乙酰化，进而影响基因表达。
此外，沃伯格效应导致的乳酸积累对肿瘤细胞的表观遗传调控有显著影响。这通过细胞酸化等机制发生，细胞酸化会影响组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性，或者改变 NAD⁺/NADH 比率，影响 NAD⁺依赖的去乙酰化酶 SIRT1 的活性。这些变化共同调节肿瘤细胞内的全局表观遗传景观。
乳酸化不仅直接调节下游过程，还作为一种快速的基因调节机制，与乙酰化类似。然而，虽然一些肿瘤细胞可以通过增强谷氨酰胺代谢或脂肪酸氧化来维持乙酰辅酶 A 水平，但由于乳酸的底物可用性更高，乳酸化在基因调节中往往更为优先。
自 2019 年 Zhang 等人首次发现乳酸化以来，该领域取得了显著进展，H3K18La 已成为研究最多的组蛋白乳酸化修饰。在神经内分泌前列腺癌（NEPC）中，这种修饰促进细胞可塑性，在肿瘤演变中起着关键作用。上皮 - 间质转化（EMT）调节因子 ZEB1 影响 H3K18La，增强关键糖酵解酶如 LDHA 的表达。这种转变改变了肿瘤的代谢偏好，并增加了神经相关基因附近的染色质可及性，从而促进肿瘤细胞的可塑性和适应性。
Yu 等人的研究表明，H3K18La 通过上调 m6A 阅读器 YTHDF2 促进肿瘤发生，YTHDF2 促进 PER1 和 TP53 mRNA 的降解。这一发现突出了沃伯格效应与表观遗传调控之间的新联系，加深了我们对癌症发展中代谢和表观遗传途径相互作用的理解。
乳酸传感器与乳酸化调控
研究人员编制了一份旨在控制乳酸化的潜在靶点和治疗药物的汇总，展示于表 1 和图 1。此外，表 2 提供了目前正在进行临床试验的那些靶点和药物的详细信息，不包括已经商业化的药物。这一概述为该研究领域的转化进展提供了全面的视角。
| 类型 | 名称 | 作用 | 相关研究 |
|---|
| 乳酸化相关代谢转运酶 | MCT1 | 负责乳酸摄取，在氧化肿瘤细胞中丰富，介导的乳酸化对稳定 HIF1A、促进肿瘤血管生成、影响肿瘤浸润巨噬细胞极化有作用 | Luo Y 等发现 HIF1α 乳酸化增强 KIAA1199 转录促进前列腺癌血管生成和血管生成拟态；Li M 等发现其通过 H3K18La 驱动巨噬细胞向 M2 表型极化影响胶质瘤进展 |
| 乳酸化相关代谢转运酶 | MCT4 | 参与调节巨噬细胞极化（在动脉硬化中通过 H3K8la 调节 M1 到 M2 表型转换，肿瘤中机制待探索） | Zhang Y 等发现巨噬细胞 MCT4 抑制通过组蛋白 H3 赖氨酸 18 乳酸化激活修复基因并预防动脉粥样硬化 |
| 乳酸化相关代谢转运酶 | SMCT1、SMCT2 | 利用钠离子浓度梯度共转运乳酸，在细胞代谢中发挥作用，与乳酸化调节的潜在联系有待研究 | Han L 等研究了其结构和机制；Pucino V 等发现乳酸积累可诱导 CD4⁺ T 细胞代谢重编程 |
| 乳酸化相关代谢转运酶 | GLUT3 | 在胃癌中被确定为蛋白质乳酸化的调节因子 | Yang H 等发现其通过调节乳酸脱氢酶 A（LDHA）促进胃癌中的乳酸化修饰 |
| 乳酸化相关代谢转运酶 | GLUT1 | 在胶质母细胞瘤中，其在糖酵解单核细胞来源的巨噬细胞（MDMs）中的表达促进细胞内乳酸驱动的 IL - 10 基因附近的组蛋白乳酸化，抑制 T 细胞活性 | De Leo A 等研究发现其促进胶质母细胞瘤中单核细胞来源的巨噬细胞的免疫抑制活性 |
| 乳酸化相关代谢酶 | PKM2 | 丙酮酸激酶同工酶，在快速增殖的癌细胞中高表达，在胶质母细胞瘤中，与 ALDH1A3 相互作用促进四聚体形成，导致乳酸积累，引发 XRCC1 乳酸化诱导的核转位，增强 DNA 修复，可能导致肿瘤对放化疗耐药 | Anastasiou D 等研究了其激活剂对肿瘤发生的影响；Li G 等发现其在 ALDH1A3 过表达的胶质母细胞瘤中与治疗耐药的关系 |
| 乳酸化相关代谢酶 | G6PD | 在 HPV 相关宫颈癌中，HPV16 E6E7 蛋白抑制其 K45 位点的乳酸化，促进其二聚化和活性，激活戊糖磷酸途径（PPP），促进肿瘤生长 | Meng Q 等发现人乳头瘤病毒 - 16 E6 通过抑制 G6PD 乳酸化激活 PPP 促进宫颈癌细胞增殖 |
| 乳酸化相关代谢酶 | RRx - 001 | G6PD 抑制剂，自 2011 年以来用于多种晚期恶性肿瘤的临床研究，包括结直肠癌、淋巴瘤和头颈癌，目前针对小细胞肺癌的 III 期临床试验正在招募 | Chen Y 等研究其对炎症性疾病的作用 |
| 乳酸转移酶 | P300（EP300） | 最初被确定为转录共激活因子，后被证实具有乳酸转移酶活性，参与多种癌症的乳酸化调节，但也催化其他酰基修饰，是代谢和转录信号的关键整合者 | Zhang D 等提出其作为乳酸转移酶的潜在作用；Li F 等发现其在胰腺癌中参与糖酵解和组蛋白乳酸化的正反馈调节促进肿瘤发生 |
| 乳酸转移酶 | AARS1 | 首个被确定的乳酸转移酶，能感知细胞内乳酸，转位到细胞核使 YAP - TEAD 复合物乳酸化并激活，受 YAP - TEAD 自身的正反馈调节 | Ju J 等发现其在胃癌中作为乳酸转移酶促进 YAP 信号传导 |
| 乳酸转移酶 | KAT5（TIP60） | 已知可促进组蛋白乙酰化，也介导乳酸化，其驱动的 PIK3C3/VPS34 乳酸化增强与 BECN1、ATG14 和 UVRAG 的相互作用，促进自噬，可能有助于癌症进展 | Sun W 等发现乳酸通过乳酸化连接糖酵解和自噬 |
| 去乳酸化酶 | HDAC1 - 3、SIRT1 - 3 | HDAC 家族最初被确定用于调节染色质结构和基因表达，去除组蛋白上的乙酰基，后被发现可去除乳酸化修饰，是潜在的乳酸 “擦除酶”，HDAC1 - 3 在体外被证实是最有效的赖氨酸去乳酸化酶，HDAC 抑制剂已被批准用于癌症治疗，但 HDAC 在癌症中调节乳酸化的报道较少 | Taunton J 等发现哺乳动物组蛋白去乙酰化酶与酵母转录调节因子 Rpd3p 相关；Moreno - Yruela C 等发现 I 类组蛋白去乙酰化酶（HDAC1 - 3）是组蛋白赖氨酸去乳酸化酶 |
| 去乳酸化酶 | Vorinostat（SAHA，Zolinza） | 首个被 FDA 批准的 HDAC 抑制剂，在复发性或难治性皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）患者中总缓解率为 30%，HDAC 抑制剂在某些情况下显示出疗效，但在实体瘤的单药治疗中应用有限 | Mann BS 等研究其治疗晚期原发性皮肤 T 细胞淋巴瘤的皮肤表现的效果；Eckschlager T 等综述了组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为抗癌药物的应用 |
| 去乳酸化酶 | SIRT2、SIRT3 | 属于 NAD⁺依赖的去乙酰化酶，可通过去乳酸化非组蛋白蛋白抑制肿瘤进展 | Jin J 等发现 SIRT3 依赖的细胞周期蛋白 E2 去乳酸化预防肝细胞癌生长；Zu H 等发现 SIRT2 作为组蛋白去乳酸化酶抑制神经母细胞瘤细胞的增殖和迁移 |
乳酸化相关代谢转运酶
单羧酸转运蛋白（MCT）家族成员不仅具有传统的跨膜转运单羧酸（如乳酸）的作用，还参与乳酸感知和乳酸化调节。MCT1 主要负责乳酸摄取，在氧化肿瘤细胞中含量丰富，这些细胞利用肿瘤微环境中的乳酸作为能量来源。MCT1 介导的乳酸化在稳定 HIF1A、增强 KIAA1199 转录以促进肿瘤血管生成方面起着关键作用。此外，它还通过 H3K18La 增加 TNFSF9 的表达，驱动肿瘤浸润巨噬细胞向 M2 表型极化。MCT4 也与巨噬细胞从 M1 到 M2 表型的极化调节有关，尽管其在肿瘤中的类似机制仍有待探索。MCT1 抑制剂 AZD3965 已完成针对晚期实体瘤和淋巴瘤的 I 期临床试验，在足以实现靶点结合的剂量下显示出耐受性，有望成为一种治疗药物。
除了 MCT 家族成员，钠 - 偶联单羧酸转运蛋白（SMCTs），如 SMCT1 和 SMCT2，也通过利用钠离子浓度梯度与钠离子共转运乳酸，在细胞代谢中发挥作用。这一机制与钠 - 葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）类似，SGLT2 在肾脏葡萄糖重吸收中至关重要。SMCTs 与乳酸化调节之间的潜在联系为未来的研究开辟了一个有趣的方向，有助于进一步了解细胞转运系统与表观遗传修饰之间的相互作用，推动对肿瘤代谢和治疗靶点的理解。
除了单羧酸转运蛋白，葡萄糖转运蛋白也与乳酸化调节有关。GLUT3 在胃癌中被确定为蛋白质乳酸化的调节因子，这是首次报道葡萄糖转运蛋白影响肿瘤学中的细胞内乳酸化。Alessandra De Leo 等人在胶质母细胞瘤中的进一步研究表明，糖酵解单核细胞来源的巨噬细胞（MDMs）中 GLUT1 的表达促进了细胞内乳酸驱动的 IL - 10 基因附近的组蛋白乳酸化。这一过程导致肿瘤微环境中 IL - 10 积累增加，抑制 T 细胞活性。这些发现为糖酵解相关转运蛋白的传统作用提供了新的视角，突出了它们对肿瘤代谢和免疫调节的贡献。
乳酸化相关代谢酶
关键的糖酵解相关酶长期以来在研究肿瘤代谢和探索转化应用中发挥着关键作用。由乳酸积累驱动的蛋白质乳酸化通过代谢酶引入了一种调节肿瘤功能的新机制。
PKM2 是一种丙酮酸激酶同工酶，在快速增殖的癌细胞中高度表达，催化糖酵解的最后一步，产生丙酮酸和 ATP。PKM2 在活性四聚体形式和活性较低的二聚体形式之间转换。在胶质母细胞瘤中，ALDH1A3 与 PKM2 的相互作用促进四聚体形成，导致癌症干细胞中乳酸积累。这反过来触发 XRCC1 的乳酸化诱导的核转位，增强 DNA 修复，可能导致肿瘤对放疗和化疗的耐药性。
乳酸化还影响非糖酵解代谢。肿瘤细胞经常暴露于氧化应激中，依赖 G6PD 产生 NADPH，NADPH 对于应对氧化应激和通过戊糖磷酸途径（PPP）支持增殖至关重要。在 HPV 相关宫颈癌中，HPV16 E6E7 蛋白抑制 G6PD 在 K45 位点的乳酸化，促进 G6PD 二聚化并增强其活性。这种 PPP 的激活为快速肿瘤生长提供能量。RRx - 001 是一种 G6PD 抑制剂，自 2011 年以来一直在进行针对晚期恶性肿瘤的临床研究，包括结直肠癌、淋巴瘤和头颈癌，其最新的针对小细胞肺癌的 III 期临床试验目前正在招募患者，有望在癌症治疗方面取得进展。
乳酸转移酶
P300（EP300）最初被确定为一种转录共激活因子，通过与各种转录因子相互作用增强基因表达。2019 年
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