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综述：神经元自噬调控突触功能：解锁大脑微观世界的神秘钥匙

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为探究神经元自噬（autophagy）对突触功能的影响，莱布尼茨神经生物学研究所（LIN）的研究人员开展相关研究，发现其在突触可塑性、认知功能等方面作用关键，对理解神经疾病机制及治疗有重要意义。

研究背景

研究方法

研究结果

1. 神经元自噬的机制与奥秘：自噬主要包括微自噬（microautophagy）、伴侣介导的自噬（CMA）和巨自噬（macroautophagy，本文主要关注的自噬形式）。巨自噬起始于杯状双膜结构吞噬泡（phagophore）的形成，其边缘延伸融合形成自噬体（autophagosome），最终与溶酶体（lysosome）融合降解货物。研究发现，内质网（ER）是吞噬泡形成的主要来源，但其他膜结构也有贡献。自噬体的形成依赖 Unc51 样激酶复合物和 VPS34 复合物 I，且在轴突远端发生，随后经逆行运输至胞体与溶酶体融合。然而，目前仍不清楚含有活性蛋白酶的溶酶体是否进入轴突，以及如何精确调控自噬体在轴突中的形成。
2. 自噬体在突触处形成的机制与调控：自噬体在突触处的形成机制较为复杂。一方面，在发育中的轴突和线虫体内，自噬体的组成型形成对维持神经元和突触稳态十分重要；另一方面，多种因素可诱导突触前自噬，如雷帕霉素抑制 mTORC1、营养限制、活性氧（ROS）产生和 KCl 介导的去极化等。此外，突触前自噬与突触小泡（SV）循环密切相关，许多自噬机制的成分存在于突触前区并与 SV 相关，如 ATG9A 的转运和循环与 SV 相似，且受突触活动调节。同时，活性区（AZ）的完整性也与突触前自噬相关，如 CLA-1L 和 Bassoon 等蛋白分别在不同物种中对突触前自噬起到重要的调节作用。
3. 神经元自噬货物选择的背景特异性：神经元自噬在货物选择上具有背景特异性。货物的相对丰度、自噬体形成的时间和位置，以及货物与自噬机制早期成分的相互作用，都会影响货物的选择。例如，蛋白质组学研究发现，小鼠脑来源的 LC3 阳性自噬体囊泡中含有近 3000 种蛋白质，其中部分为脑特异性蛋白。此外，自噬受体如 p62/SQSTM1 等，通过与货物和 ATG8 家族成员结合，促进货物被自噬体吞噬，但自噬受体只能部分解释货物特异性，自噬体形成的背景特异性还涉及多个因素，且批量自噬和选择性自噬可能存在重叠，形成一个连续的机制。
4. 突触处的蛋白水解串扰：突触处存在多种蛋白水解途径的串扰，包括自噬、内吞溶酶体途径和泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）。这些途径共同调节突触蛋白质组，不同突触蛋白的半衰期差异显著，且随年龄增长而变化。研究表明，Bassoon 等蛋白在这些途径的相互作用中起关键作用，同时，分子伴侣、泛素化修饰和信号级联反应等也参与调节蛋白水解过程。例如，19S 蛋白酶体亚基的去泛素化活性可调节 AMPA 受体（AMPAR）的生命周期，影响兴奋性突触传递。
5. 自噬对突触可塑性和认知功能的调控：自噬在突触可塑性和认知功能中发挥重要作用。遗传减少关键自噬因子会导致严重的神经发育和认知缺陷，而自噬基因的过表达则可保护机体免受年龄相关的记忆损伤。在突触可塑性方面，自噬参与调节长时程抑制（LTD）和长时程增强（LTP）。例如，自噬相关因子如 ULK1 复合物或 ATG5 可促进 LTD，通过降解 AMPA 受体和 PSD - 95 来降低突触传递效率；而 BDNF 介导的神经元自噬过度会损害 CA3 - CA1 突触的 LTP。此外，自噬在海马体依赖的长期记忆形成中也具有重要作用，通过对小鼠海马体的相关实验表明，自噬参与记忆巩固过程。
6. 神经元自噬在大脑衰老中的作用：随着神经元和大脑的衰老，神经元自噬能力逐渐下降，自噬体形成和成熟效率降低，且自噬货物选择性发生改变。在多种模式生物和培养的人类神经元中均发现，衰老神经元的自噬体生物发生速率显著下降，同时伴有形态缺陷。然而，恢复神经元自噬可能对改善老年认知功能有益，如在啮齿动物实验中，向海马体注射自噬体诱导肽或给予多胺亚精胺可改善老年小鼠的认知功能，相关机制可能与增强自噬和线粒体呼吸功能有关。
7. 神经元自噬的非经典功能：除了作为降解清除途径，神经元自噬还具有非经典功能。例如，自噬过程中的双膜体（amphisomes）参与 BDNF/TrkB 信号的长距离逆行运输和局部信号传导，调节神经传递和突触可塑性；此外，神经元自噬还涉及特定货物的分泌，如 α - 突触核蛋白可通过分泌型自噬释放到细胞外，防止其在细胞内积累产生毒性。同时，在果蝇幼虫神经肌肉接头处的研究发现，分泌型自噬参与活动诱导的突触重塑和发育性突触发生，且与炎症反应和线粒体质量控制等过程相关。

研究结论与讨论

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