在全球污染的大背景下，人们一生都不可避免地会接触到各种环境污染物。以往，大家更多关注污染物的基因毒性和致癌性，然而近年来，越来越多的证据表明，这些污染物与肥胖、2 型糖尿病、脂肪肝疾病和高血脂等代谢性疾病的高发息息相关。就拿脂肪肝疾病来说，随着肥胖人数在全球范围内不断攀升，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，以前被称为非酒精性脂肪性肝病 NAFLD）已成为一个重大的健康问题。它可不是简单的肝脏脂肪堆积，而是会一步步发展，从轻到重，从简单的脂质积累（脂肪变性，当肝细胞中脂肪积累超过 5% 时就会出现），到出现严重的炎症、纤维化，进而发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），甚至会恶化为肝硬化和肝细胞癌（HCC），严重威胁人们的生命健康。
面对这样严峻的形势，研究环境污染物在其中扮演的角色就显得尤为重要。来自韩国成均馆大学和美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员，开展了关于代谢干扰化学物（MDCs）对脂肪肝疾病进展影响的研究。这项研究成果发表在《Molecular & Cellular Toxicology》上，为我们深入了解脂肪肝疾病的发病机制提供了新的视角，也为未来治疗相关疾病指明了新方向。
在研究过程中，研究人员采用了多种技术方法。他们通过分析大量的流行病学数据，如美国不同年份的队列数据，探究 MDCs 与 MASLD 之间的联系。同时，进行了众多动物实验，用小鼠、斑马鱼、非洲爪蟾等动物模型，观察 MDCs 暴露对肝脏的影响。此外，还利用细胞实验，在 HepG2、HepaRG、LX - 2 等细胞系中研究 MDCs 的作用机制。
下面来详细看看研究结果。
- MDCs 与 MASLD/MASH 进展的联系
- 重金属：工业活动使得重金属在环境中的含量不断增加，人们广泛暴露其中。研究发现，镉（Cd）、砷（As）、钴（Co）、铅（Pb）等重金属与 MASLD 风险呈正相关。给小鼠饮用水中添加 Cd，会加剧肝脏脂质沉积和炎症，这主要是通过过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）途径影响脂肪酸代谢。Pb 则会通过多种机制导致肝损伤，比如通过 SIRT1/mTOR 途径损害自噬通量，影响肠道 - 肝脏轴等。
- 微塑料：随着塑料制品的广泛使用，微塑料成为新的环境污染物。研究表明，微塑料在肝脏中的积累与肝脏疾病可能存在关联。像聚丙烯会干扰肝脏脂质生物合成和稳态，调节 NADH/NAD+ 比例诱导氧化应激；聚苯乙烯会改变肝脏代谢谱，导致脂质积累、肝损伤等；聚氯乙烯（PVC）会影响脂质代谢，导致肝细胞死亡；聚乙烯会促进氧化应激和肝纤维化。
- 农药：人类接触农药的机会很多，通过环境和食物中的残留进入人体。研究发现，混合农药组的尿中代谢物水平与 MASLD 风险正相关。比如，除虫菊酯中的氯菊酯会影响甘油三酯积累，顺式联苯菊酯会导致肝脏损伤和脂质代谢紊乱；一些农药还会促进肝脏纤维化，如十氯酮、吡虫啉、丙环唑等。
- MDCs 对不同肝细胞群的毒性作用
- 肝细胞：肝细胞是肝脏的主要细胞，对维持肝脏稳态至关重要。MDCs 会通过多种机制影响肝细胞，如双酚 A 会增加线粒体膜电位和活性氧（ROS）生成，导致线粒体功能障碍和脂质积累；丙环唑会增加肝脏重量，激活 ALT，促进中性脂质积累。
- 免疫细胞：肝脏中的免疫细胞对维持肝脏稳态也有重要作用。微塑料等 MDCs 会改变免疫细胞组成，影响免疫微环境。例如，口服聚苯乙烯微塑料会导致小鼠肝脏免疫细胞组成改变，加重 MASLD 特征；黄曲霉毒素 B1、三氯乙烯等会调节免疫细胞内的分子途径，影响疾病进展。
- 肝星状细胞：肝星状细胞（HSCs）在肝脏损伤时会被激活，导致纤维化。MDCs 会影响 HSCs 的激活，如邻苯二甲酸二（2 - 乙基己基）酯（DEHP）会促进 HSCs 炎症、凋亡和纤维化；镉和微塑料共同作用会增加 HSCs 中相关基因的表达，促进肝脏纤维化。
- MDCs 通过破坏肠道 - 肝脏轴对肝脏功能障碍的影响
肠道微生物群的改变会影响肠道通透性，增加循环内毒素和细菌代谢物，进而影响肝脏。研究发现，MDCs 会影响肠道微生物群的组成，如 Pb 会导致肠道微生物多样性下降，双酚 A 会改变肠道微生物的丰度。同时，MDCs 还会干扰胆汁酸的稳态，如聚苯乙烯微塑料会改变小鼠粪便中初级和次级胆汁酸的平衡，影响胆汁酸作为信号信使调节代谢的功能。
综合来看，研究表明 MASLD/MASH 病例的全球激增可能与缺乏运动、营养过剩以及接触环境污染物（如 MDCs）有关。MDCs 会扰乱肝细胞、免疫细胞、肝星状细胞等的代谢稳态，还会破坏肠道 - 肝脏轴。不过，目前还需要更多的体内和体外研究，基于反映现实人类接触特定污染物的流行病学证据，来阐明生物学原因与负面健康结果之间的直接联系。这项研究为建立明确的不良结局途径（AOP）奠定了基础，有望帮助我们找到治疗与污染物相关的肝脏疾病的新方法，对未来肝脏疾病的防治具有重要的指导意义。
