解密神经病理性疼痛模型中大鼠脊髓和大脑 N糖表达谱的独特空间变化

时间：2025年3月12日

来源：Cellular & Molecular Biology Letters

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为探究神经病理性疼痛机制，研究人员利用 MALDI MSI 技术，发现疼痛会使脊髓和大脑 N_糖表达变化不同，为治疗提供新思路。

在医学研究领域，神经病理性疼痛一直是个棘手的难题。它是由躯体感觉神经系统受损或患病引起的复杂病症，就像身体里的 “小恶魔”，给患者带来极大的身体痛苦和精神折磨，严重影响生活质量。据统计，约 9.2% 的人深受其害，可目前人们对它的发病原因和治疗方法却知之甚少。以往的研究虽指出 “疼痛矩阵” 中的神经回路重塑和突触可塑性与慢性疼痛有关，但对从脊髓到大脑各区域驱动神经病理性疼痛的分子途径仍了解不足。同时，N_糖基化（将寡糖链连接到天冬酰胺残基上的重要翻译后修饰，影响许多蛋白质的结构、稳定性和功能）在神经病理性疼痛中的作用逐渐受到关注，不过大多数研究仅聚焦于血浆或脊髓水平，大脑中 N_糖的详细空间分布还未被深入探索。

为了揭开神经病理性疼痛的神秘面纱，来自韩国基础科学研究所认知与社会中心以及庆熙大学牙科学院口腔解剖与发育生物学系的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cellular & Molecular Biology Letters》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，建立了脊髓神经结扎（SNL）的神经病理性疼痛大鼠模型，该模型能有效模拟临床神经根病和创伤性神经损伤等状况。然后，运用基质辅助激光解吸 / 电离质谱成像（MALDI MSI）技术，分析神经组织中 N_糖分子的空间分布和相对定量。此外，还借助免疫组织化学、定量实时 PCR 等技术辅助研究。

研究结果如下：

神经病理性疼痛损伤诱导同侧脊髓的神经炎症和胶质细胞激活：通过 SNL 模型，研究人员发现术后 3 天大鼠机械阈值显著下降并持续至术后 14 天。免疫组织化学显示，术后 14 天同侧脊髓背角的小胶质细胞（用 Iba1 标记）和星形胶质细胞（用 GFAP 标记）被激活，同时促炎基因（如 TNF-α、IL-1β、IL-6 和 iNOS）上调，而抗炎基因 IL-4 无变化。进一步研究发现，小胶质细胞在脊髓各层均被激活，星形胶质细胞主要在同侧 I/II 层和 IV/V/VI 层激活12。
神经病理性疼痛损伤在脊髓背角 I/II 层和 III 层引起的 N_糖谱变化微弱：MALDI MSI 分析显示，在 SNL 术后 14 天，脊髓背角 I/II 层和 III 层在同侧和对侧的 N_糖表达均无明显变化，且同侧和对侧之间也无显著差异，不过大多数 N_糖的相对强度在 SNL 组有所下降34。
神经病理性疼痛损伤导致脊髓背角 IV/V/VI 层 N_糖表达显著降低：该层在同侧和对侧的 N_糖表达在 SNL 组和假手术组之间有明显差异，且组内同侧和对侧比较也有差异。大部分显著改变的 N_糖在对侧下调，提示侧化效应可能主要由对侧背角 IV/V/VI 层的动态变化驱动56。
神经病理性疼痛损伤使脊髓腹角 N_糖表达显著降低：腹角的 N_糖表达在 SNL 组和假手术组的同侧和对侧均有明显差异，且大多 N_糖下调。组内同侧和对侧比较也显示出差异，大部分显著改变的 N_糖在对侧下调78。
神经病理性疼痛损伤使丘脑 N_糖表达显著增加：丘脑作为脊髓伤害性输入到达皮层的门户，在 SNL 后 N_糖表达显著增加，且同侧和对侧均有此变化。与假手术组相比，SNL 组丘脑 N_糖表达的侧化效应减弱910。
神经病理性疼痛损伤使 S1 和 S1HL 的 N_糖表达显著增加：初级躯体感觉皮层（S1）和初级躯体感觉皮层后肢区（S1HL）在 SNL 后，对侧的 N_糖表达变化更明显，聚类分析也显示对侧更清晰。此外，S2 区域的 N_糖在同侧聚类明显，且大多 N_糖在 SNL 组增加11。
神经病理性疼痛损伤使 mPFC、ACC 和 IC 的 N_糖谱发生显著改变：前扣带回皮层（ACC）和内侧前额叶皮层（mPFC）在 SNL 后，同侧和对侧的 N_糖表达均显著增加。而岛叶皮层（IC）的 N_糖表达在两组间无明显差异1213。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次同时检测了 SNL 后脊髓和多个脑区的 N_糖动态变化，发现神经病理性疼痛刺激会导致脊髓和大脑区域特异性的 N_糖基化变化，且二者呈双向改变。这一结果为理解 N_糖在神经病理性疼痛中的作用提供了新视角，为后续研究和开发靶向治疗策略奠定了基础。不过，研究也存在一些局限性，如仅使用雄性动物、仅研究一个时间点、未涉及外周神经系统以及实验动物数量较少等。未来的研究可在这些方面进行拓展，进一步深入探究 N_糖基化在神经病理性疼痛中的作用机制。