《替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期胃癌的研究解读》
胃癌，作为全球范围内常见的恶性肿瘤，严重威胁着人类健康。它是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第五大原因，男性发病率约为女性的两倍。在过去，晚期胃癌的治疗手段有限，预后较差，患者的生存时间往往较短。随着免疫治疗的兴起，为晚期胃癌的治疗带来了新的曙光。
CheckMate 649 和 KEYNOTE - 859 等 3 期临床试验表明，在化疗基础上添加免疫治疗，可改善晚期不可切除或转移性人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性胃癌 / 胃食管交界癌（GC/GEJC）患者的总体生存（OS）和无进展生存（PFS），美国食品药品监督管理局（FDA）也因此批准了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于 GC/GEJC 的一线治疗。然而，免疫治疗并非对所有患者都有效，PD - L1 的表达情况被认为是预测免疫治疗疗效的重要生物标志物。2024 年 9 月，FDA 肿瘤药物咨询委员会（ODAC）进行评估，认为 PD - L1 表达可作为选择接受程序性细胞死亡蛋白 1（PD - 1）抑制剂治疗患者的预测生物标志物，且投票反对对 PD - L1 联合阳性评分（CPS）<1 或肿瘤区域阳性（TAP）评分 < 1% 的晚期 HER2 阴性 GC/GEJC 患者使用 PD - 1 抑制剂作为一线治疗，因为这些患者可能无法从治疗中获益，还可能承受不必要的不良事件。
在这样的背景下，为了进一步评估替雷利珠单抗联合研究者选择的化疗（ICC）在晚期 HER2 阴性 GC/GEJC 患者中的疗效和安全性，来自多个国家和地区的研究人员开展了一项重要研究。该研究结果发表在《Advances in Therapy》杂志上。
研究人员开展的是 RATIONALE - 305 试验，这是一项全球、随机、双盲、3 期临床试验。研究对象为年龄≥18 岁、先前未接受治疗的局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性 GC/GEJC 成人患者。患者被随机分为两组，分别接受替雷利珠单抗 200mg 或安慰剂联合 ICC，每 3 周一次。研究主要评估了患者的 OS、PFS、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和疾病控制率等指标，同时也对安全性进行了评估。在研究中，PD - L1 的表达通过 VENTANA PD - L1（SP263）CDx 检测法进行回顾性评估，TAP 评分用于衡量 PD - L1 的表达水平，即肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞中 PD - L1 膜染色覆盖的肿瘤区域（肿瘤和任何结缔组织基质）的总百分比。
研究结果令人振奋。在 PD - L1 TAP 评分≥1% 的患者中：
- 总体生存：在最终分析截止时（2023 年 2 月 28 日），替雷利珠单抗联合 ICC 组的中位 OS 为 15.0 个月（95% 置信区间 13.3 - 16.7），而安慰剂联合 ICC 组为 12.8 个月（95% 置信区间 12.1 - 14.1），分层风险比为 0.77（95% 置信区间 0.67 - 0.90）；在 3 年数据截止时（2024 年 2 月 28 日），这种生存优势依然保持，替雷利珠单抗联合 ICC 组的 12 个月、24 个月和 36 个月的 OS 率分别为 58.2%（95% 置信区间 53.3 - 62.8）、33.4%（95% 置信区间 28.9 - 38.0）和 21.3%（95% 置信区间 17.5 - 25.4），均高于安慰剂联合 ICC 组12。
- 无进展生存：替雷利珠单抗联合 ICC 组的中位 PFS 为 6.9 个月（95% 置信区间 5.7 - 7.2），高于安慰剂联合 ICC 组的 5.9 个月（95% 置信区间 5.6 - 6.9），分层风险比为 0.77（95% 置信区间 0.67 - 0.90）；12 个月、24 个月和 36 个月的 PFS 率也均高于安慰剂联合 ICC 组3。
- 抗肿瘤活性：替雷利珠单抗联合 ICC 组的确认 ORR 为 47.7%（95% 置信区间 42.9 - 52.5），高于安慰剂联合 ICC 组的 41.1%（95% 置信区间 36.5 - 45.7）；中位 DoR 为 8.6 个月（95% 置信区间 7.8 - 10.4），长于安慰剂联合 ICC 组的 7.2 个月（95% 置信区间 5.8 - 8.3）；疾病控制率为 89.6%（95% 置信区间 86.3 - 92.3），也高于安慰剂联合 ICC 组的 82.3%（95% 置信区间 78.5 - 85.7）。在 3 年时，替雷利珠单抗联合 ICC 组仍有 24.6%（95% 置信区间 18.6 - 31.2）的患者处于缓解状态，而安慰剂联合 ICC 组仅为 14.0%（95% 置信区间 8.9 - 20.3）4。
- 安全性：替雷利珠单抗联合 ICC 的安全性可接受，未发现新的安全信号。虽然治疗中出现了一些不良事件，但与已知的各药物安全特征相符5。
研究结论表明，替雷利珠单抗联合 ICC 是局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性 GC/GEJC 且 PD - L1 TAP 评分≥1% 患者的有效且耐受性良好的一线治疗方案。这一研究结果具有重要意义，为晚期胃癌患者提供了新的治疗选择，进一步明确了 PD - L1 TAP 评分≥1% 作为预测免疫治疗疗效生物标志物的价值，也为临床医生制定治疗方案提供了有力的依据。同时，该研究也为未来晚期胃癌的免疫治疗研究奠定了基础，推动了相关领域的发展。
这项研究主要采用了以下关键技术方法：首先是临床试验研究方法，对符合条件的患者进行随机分组治疗，确保研究的科学性和可靠性；其次是对 PD - L1 表达的检测技术，通过 VENTANA PD - L1（SP263）CDx 检测法进行回顾性评估，准确判断患者的 PD - L1 表达水平；最后是统计分析方法，运用 Cox 比例风险回归模型等对 OS、PFS 等数据进行分析，得出有统计学意义的结论。
综上所述，RATIONALE - 305 试验的结果为晚期 HER2 阴性 GC/GEJC 患者带来了新的希望，替雷利珠单抗联合 ICC 有望成为这部分患者的标准一线治疗方案，为改善患者的生存状况发挥重要作用。
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