综述：系统性红斑狼疮在发病机制、诊断、预防和治疗方面的新见解

时间：2025年3月19日

来源：Signal Transduction and Targeted Therapy

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本综述全面回顾了 SLE 的研究历史、流行病学、发病机制、诊断、危险因素、预防策略和治疗方法。SLE 的发病机制涉及免疫反应激活、细胞因子微环境失衡和清除机制受损等多个方面。目前的<诊断方法虽有多种，但仍需进一步改进以提高准确性和早期诊断能力。遗传、表观遗传、激素和外在因素等多方面的危险因素相互作用，影响。随着对 SLE 发病机制的深入理解和精准医学的发展，未来的研究应聚焦于个性化治疗，利用遗传和免疫标记物为患者制定更精准的治疗方案。同时，继续探索新的治疗靶点和药物，以及优化现有治疗方法的组合，将有助于提高 SLE 的治疗效果，改善患者的生活质量和预后。

# 系统性红斑狼疮：多维度探索下的新认知

一、引言

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种复杂的慢性炎症性自身免疫疾病，可累及全身多个器官。全球约有 340 万人受其影响，每年新增 40 万病例。SLE 在青春期至绝经期的女性中更为常见，非洲裔人群患病风险较高。目前，SLE 的病因尚不完全明确，一般认为与遗传、表观遗传、环境和激素等多种因素相关。

SLE 的诊断主要依据临床症状和实验室检查，常用的诊断标准包括美国风湿病学会（ACR）标准和 SLE 疾病活动指数（SLEDAI）等。然而，由于 SLE 临床表现多样，且缺乏高度敏感和特异的诊断指标，准确诊断存在一定挑战。

在治疗方面，多种药物已被用于 SLE 的治疗，包括细胞因子、抗体、激素、分子抑制剂等。但部分治疗其他疾病的药物可能诱发 SLE，这使得 SLE 的治疗更加复杂。因此，深入研究 SLE 的发病机制，明确关键信号通路，对于开发更有效的治疗方法至关重要。

二、SLE 的基础知识

（一）研究历史

SLE 的研究历史可追溯至公元前 400 年，分为古典时期、新古典时期和现代时期。古典时期，希波克拉底首次描述了 SLE 可能的溃疡症状；新古典时期，费迪南德?赫布拉描绘了 SLE 的面部蝶形皮疹，乔纳森?哈钦森发现了其光敏性，同时奎宁、促肾上腺皮质激素、可的松等药物开始用于治疗 SLE，磺胺类药物对 SLE 的诱导作用也被发现；现代时期，狼疮细胞的发现、免疫荧光技术用于抗核抗体（ANA）检测以及小鼠模型的建立，推动了 SLE 研究的快速发展。

（二）流行病学

SLE 在女性中更为常见，女性与男性的患病比例在儿童期为 3:1，青春期至绝经期可高达 9:1 甚至 15:1。不同种族和地区的 SLE 发病率、患病率、发病年龄和死亡率存在显著差异。例如，非洲裔、华裔和西班牙裔人群患狼疮性肾炎（LN）的风险较高，死亡率也相应增加。美国不同种族人群的 SLE 发病率和患病率各不相同，亚洲地区的 SLE 发病风险相对较低，但华裔人群的患病率呈上升趋势。

三、SLE 的发病机制

（一）免疫激活物质的过度产生

I 型干扰素（IFN）的关键作用：I 型 IFN 在 SLE 发病中起重要作用，约 50% 的 SLE 患者血液中 I 型 IFN 水平升高。核酸结合模式识别受体的激活，如 Toll 样受体（TLR）3/4/7/9、环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶（cGAS）等，可导致 I 型 IFN 产生增加。紫外线（UV）照射等因素也能增强 I 型 IFN 反应。I 型 IFN 通过激活 JAK/STAT 信号通路，诱导免疫反应相关基因的转录，激活树突状细胞（DCs），促进 B 细胞分化和产生自身抗体，进而引发组织损伤。
其他免疫激活物质：除 I 型 IFN 外，其他免疫激活物质也参与 SLE 的发病过程。例如，B 细胞在 SLE 患者中失去对自身抗原的耐受性，可将自身抗原呈递给 T 细胞，激活辅助性 T 细胞（Th），促进 B 细胞分化为浆细胞，产生大量自身抗体，形成免疫复合物（ICs），沉积在组织中导致炎症和损伤。

（二）细胞因子微环境失衡

Th 细胞亚群失衡：辅助性 T 细胞（Th）可分为 Th1、Th2、Th17 和调节性 T 细胞（Treg）等亚群，它们分泌的细胞因子共同构成细胞因子微环境。在 SLE 患者中，Th1/Th2 失衡较为常见，Th2 细胞优势分化可导致 B 细胞过度激活，产生大量自身抗体。IL-12 和 IL-4 分别促进 Th1 和 Th2 细胞的分化，在 SLE 患者中，这两种细胞因子的平衡失调。此外，Th17/Treg 失衡也与 SLE 的发病密切相关，Th17 细胞比例增加，Treg 细胞功能或数量下降，可导致免疫耐受失衡，促进 SLE 的发生发展。
其他细胞的作用：除 Th 细胞外，双阴性（DN）T 细胞在 SLE 发病中也具有重要作用。DN T 细胞可产生促炎细胞因子，如 IL-17、IFN-γ 等，促进 B 细胞介导的抗体产生，其数量与 SLE 活动度呈正相关。

（三）清除机制受损

补体系统的异常：补体系统在免疫调节和清除凋亡细胞、免疫复合物等方面发挥重要作用。SLE 患者中，补体系统的激活和抑制失衡。经典途径中，抗体复合物与 C1q 结合可激活补体系统；替代途径中，C3 自发水解启动激活过程；凝集素途径则通过甘露糖结合凝集素（MBL）或纤维胶凝蛋白与外来碳水化合物结合激活补体。补体系统过度激活可导致炎症和组织损伤，而激活不足则会影响免疫复合物的清除，促进 SLE 的发生。例如，补体 C3 过表达与胃癌进展相关，在 SLE 中，补体系统的异常也参与了疾病的发展。
其他清除机制的缺陷：除补体系统外，边缘区巨噬细胞（MZMs）在清除凋亡细胞和维持免疫耐受方面至关重要。MZMs 功能障碍可导致凋亡细胞清除缺陷，激活自身反应性 T 细胞，扩大 DN T 细胞数量，从而促进 SLE 的发病。

四、SLE 的诊断

（一）疾病发作

SLE 临床表现多样，病情严重程度差异较大。目前，SLE 的诊断主要依靠临床症状和实验室检查。1997 年 ACR 分类标准常用于 SLE 诊断，包括 malar rash、discoid rash、photosensitivity 等 11 项指标。2019 年 EULAR/ACR 分类标准对其进行了更新，纳入了 “fever”“autoimmune hemolysis” 等指标，并采用加权系统评估临床和免疫表现。这些标准在诊断晚期 SLE 患者时较为可行，但仍存在一定局限性，如对早期疾病的诊断能力不足，且未涵盖所有 SLE 症状。系统性红斑狼疮国际协作临床（SLICC）标准在一定程度上克服了 ACR 标准的一些问题，但特异性有所下降。因此，开发更准确、敏感的诊断指标仍是 SLE 研究的重要方向。

（二）疾病活动度

评估 SLE 活动度具有重要临床意义，可作为预测死亡率的指标。多种指标已被用于评估 SLE 活动度，如系统性红斑狼疮活动度量表（SLAM）、SLEDAI 及其更新版本等。然而，这些指标各有优缺点，如 SLEDAI 在检测疾病活动度的部分改善时存在局限性。因此，SLE 疾病活动评分（SLE-DAS）等新指标应运而生，以提高对疾病活动度变化的检测灵敏度。此外，英国狼疮评估小组（BILAG）标准及相关复合指标，如 BILAG-based Composite Lupus Assessment（BICLA）等，可用于评估 SLE 活动度的部分改善，已在一些临床试验中得到应用。

（三）疾病共病

SLE 患者常伴有多种共病，如癌症、心血管疾病、骨疾病和神经精神症状等。SLE 患者患癌症的风险增加，尤其是乳腺癌、宫颈癌、血液系统癌症和肺癌等，因此欧洲抗风湿病联盟（EULAR）建议对 SLE 患者进行癌症筛查。SLE 也是动脉粥样硬化的危险因素，美国心脏协会已将其纳入女性脑血管疾病预防指南。此外，SLE 患者发生骨质疏松和骨坏死的风险较高，认知障碍在 SLE 患者中也较为常见，需要早期诊断和干预。

五、SLE 的危险因素

（一）遗传因素

SLE 具有较强的遗传倾向，约 5 - 12% 的 SLE 患者其一级亲属中有患病者。目前已鉴定出 100 多个 SLE 易感位点，主要分布在参与 IFN 信号转导、MHC 区域以及补体系统相关基因。遗传因素可分为刺激免疫系统、调节免疫信号和影响清除机制三类。例如，IFN 调节因子（IRF）5 和 IRF7 等基因的遗传变异与 SLE 风险相关，这些基因参与 I 型 IFN 信号通路，影响免疫反应。MHC 区域的基因，如人类白细胞抗原（HLA）-DRB1，与自身抗体产生密切相关。补体系统相关基因，如 C4 和 C1q，其低拷贝数或缺陷与 SLE 发病率增加有关。

（二）表观遗传因素

miRNA 的调节作用：miRNA 在 SLE 发病中起重要调节作用。研究发现，SLE 患者外周血单个核细胞（PBMCs）、狼疮性肾炎（LN）细胞等中存在多种 miRNA 表达异常。例如，miRNA-155 在 SLE 中表达上调，可促进 TLR 信号通路激活，调节细胞因子微环境，促进 SLE 发病；而 miRNA-146a 表达下调，它作为 TLR 信号的负调节因子，其减少可导致 I 型 IFN 信号通路过度激活。
DNA 甲基化和组蛋白修饰：SLE 患者或狼疮动物模型中存在 DNA 甲基化水平降低的现象，如 CD4⁺ T 细胞中 DNA 甲基化水平下降。DNA 甲基化模式受甲基转移酶调节，一些 miRNA 可通过调节甲基转移酶的表达影响 DNA 甲基化。此外，组蛋白修饰在 SLE 发病中也有重要作用，组蛋白 3（H3）和组蛋白 4（H4）的低乙酰化及位点特异性甲基化改变，可影响细胞因子的分布，参与 SLE 的发病过程。

（三）激素因素

女性激素在 SLE 发病中起重要作用。雌激素可通过调节细胞因子微环境，促进 Th2 细胞介导的免疫反应，抑制 Th1 细胞产生促炎细胞因子，从而增加 SLE 的易感性。催乳素在 SLE 患者血清中水平升高，可刺激多种免疫细胞，促进 B 细胞激活和分化，参与 SLE 的发病。相反，孕酮具有保护作用，可减少促炎细胞因子的分泌，抑制免疫反应，降低 SLE 的发病风险。

（四）外在因素

外在因素包括环境因素、生活习惯、生理状况和心理因素等。EBV 感染可激活先天免疫和 B 细胞分化，增加 SLE 发病风险；mRNA/DNA 疫苗也可能诱导 SLE 发作或复发。紫外线照射可通过产生核酸片段激活自身免疫反应，一些药物如肼屈嗪、普鲁卡因胺等可通过诱导中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成等机制诱发 SLE。吸烟、睡眠不足、肥胖、心理压力等生活习惯和生理状况也与 SLE 发病相关。例如，吸烟可增加抗双链 DNA（dsDNA）抗体阳性 SLE 的发病风险，睡眠不足可加速自身抗体产生，肥胖与 SLE 患者体内炎症因子水平升高有关。

六、SLE 的预防策略

（一）预防免疫刺激事件

避免接触免疫刺激物是预防 SLE 的重要措施。如避免 EBV 感染、减少紫外线暴露、避免接触重金属和空气污染等。使用广谱防晒霜可减少紫外线对皮肤的损伤，降低 SLE 发病风险。虽然接种疫苗可提高机体对环境刺激的抵抗力，但疫苗可能含有引发自身免疫反应的成分，其在预防 SLE 方面的效果仍需进一步研究。例如，针对 EBV 的疫苗在治疗癌症方面有一定前景，但用于 SLE 预防时需密切监测其不良反应。

（二）预防细胞因子微环境失衡

保持健康的生活方式有助于维持细胞因子微环境平衡。戒烟可降低 SLE 发病风险，因为吸烟可增加促炎细胞因子的产生，损伤 DNA，促进自身抗体生成。保证充足睡眠（7 - 8 小时 / 天），可避免因睡眠不足导致的细胞因子失衡和免疫功能紊乱。保持健康体重，通过合理饮食（如高纤维、低碳水化合物饮食）和适度运动，可减少脂肪组织分泌促炎细胞因子，降低 SLE 发病风险。此外，保持良好的心理状态，减少压力和抑郁，也对预防 SLE 有积极作用，因为心理压力可通过影响神经内分泌和免疫系统，改变 Th1/Th2 细胞因子平衡，促进 SLE 发病。

（三）预防 SLE 共病

癌症预防：SLE 患者患癌症的风险较高，尤其是与病毒感染相关的癌症。因此，定期进行癌症筛查，如女性进行宫颈癌筛查，接种 HPV 疫苗等，可有效预防癌症的发生。对于免疫功能低下的患者，合理使用抗生素预防感染，以及应用免疫抑制剂调节免疫反应，也有助于预防癌症。
心血管疾病预防：SLE 患者患心血管疾病的风险显著增加，预防策略包括保持健康的生活方式，如戒烟、适度运动等，以及控制高血压、高胆固醇血症和糖尿病等危险因素。他汀类药物可降低 SLE 患者的低密度脂蛋白水平，阿司匹林具有抗血栓作用，可用于预防心血管疾病，但使用时需注意其副作用。
骨疾病预防：SLE 患者易发生骨质疏松和骨坏死，避免使用或过度使用糖皮质激素是预防骨疾病的重要措施。此外，增加钙和维生素 D 的摄入、适度运动、戒烟限酒等，也有助于维持骨骼健康。对于高骨折风险的患者，可考虑使用抗骨吸收药物，如双膦酸盐和地诺单抗。
神经精神疾病预防：SLE 患者常伴有认知功能障碍等神经精神疾病。避免吸烟和滥用糖皮质激素，可减少对认知功能的损害。同时，采用个性化的多维度策略，包括非药物干预（如定期进行体育活动、认知康复训练）和药物治疗（如使用 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂等），可有效预防和改善认知功能障碍。

七、SLE 的现有治疗方法

（一）减轻免疫反应的治疗方法

靶向 TLR 信号通路：TLR 信号在 SLE 发展中起核心作用，干扰 TLR 信号是治疗 SLE 的重要策略。Enpatoran 是一种高度选择性的 TLR7 和 TLR8 抑制剂，已在多项临床试验中进行研究，显示出潜在的糖皮质激素节省作用和改善患者整体健康的效果。抗疟药如羟氯喹、氯喹等，可通过掩盖 TLR 与核酸的结合位点，抑制 TLR 信号，用于 SLE 治疗。
靶向 I 型 IFN：针对 I 型 IFN 的治疗策略已显示出良好的效果。Litifilimab 是一种抗血液 DC 抗原 2（BDCA2）的抗体，可减少 SLE 患者中 IFN 信号相关基因的表达，减轻疾病活动度。Anifrolumab 是一种针对 I 型 IFN 受体亚基 1 的人单克隆抗体，在治疗 LN 患者时可提高完全肾缓解率，减少糖皮质激素的使用，并已在多个国家获批用于治疗中重度 SLE。此外，IFNα 疫苗、抗 IFNα 抗体等也在临床试验中显示出对 SLE 的治疗潜力。
其他免疫抑制药物：免疫抑制剂如霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺等，通过抑制淋巴细胞增殖等机制，广泛应用于 SLE 治疗。这些药物在不同病情阶段发挥不同作用，如环磷酰胺常用于诱导治疗严重 SLE，硫唑嘌呤用于维持治疗，霉酚酸酯则兼具诱导和维持治疗的作用。钙调神经磷酸酶抑制剂如环孢素 A、他克莫司和 voclosporin 等，也可通过抑制免疫反应，用于 SLE 的治疗，且在治疗 LN 方面有一定疗效。

（二）恢复细胞因子微环境稳态的治疗方法

细胞因子相关治疗：调节细胞因子平衡是治疗 SLE 的重要方向。针对 Th2 细胞产生的细胞因子的抗体，如 IL-6 受体抗体托珠单抗等，可调节免疫微环境，治疗 SLE。乌司奴单抗可中和 IL-12 和 IL-23 的活性，通过调节 Th1/Th2 平衡，在治疗 SLE 方面显示出一定的有效性和安全性。此外，磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制剂如阿普斯特，可通过抑制 Th1 和 Th17 介导的免疫反应，治疗 SLE 相关的皮肤病变。
细胞治疗和激素治疗：干细胞疗法可通过增加 SLE 患者中 Treg 细胞的比例，恢复 Th17/Treg 平衡，显示出长期的疗效和安全性。低剂量 IL-2 可调节 Th1/Th2 细胞因子微环境，使 SLE 或 CLE 患者快速缓解。糖皮质激素如倍他米松、地塞米松等，可抑制 Th17 细胞分化，增强 Treg 细胞功能，调节免疫反应，广泛应用于 SLE 治疗。此外，mTOR 抑制剂雷帕霉素和他汀类药物等，可通过调节 T 细胞代谢模式，改善 Th17/Treg 失衡，治疗 SLE。

（三）挽救受损清除机制的治疗方法

SLE 患者存在免疫复合物清除障碍，针对这一问题的治疗方法正在研究中。Valziflocept 是一种重组可溶性人 FcγRIIb，可结合免疫复合物，在治疗 SLE 症状方面显示出一定的前景。新鲜冷冻血浆含有多种补体蛋白，可用于治疗 C1q 缺陷或 C2 缺陷的 SLE 患者。血浆交换可补充血液中的补体，及时清除病理抗体及其复合物，缓解 SLE 症状。