### 出血性休克现状与辅助治疗的探索
出血性休克（HS）是严重创伤患者的重要致死原因，每年全球因严重创伤死亡人数达 440 万，其中 35 - 40% 由出血导致。尽管损伤控制策略（如止血敷料、止血带的使用，早期积极控制体温、使用抗纤溶药物氨甲环酸、早期处理低钙血症和规范输血等）在一定程度上改善了患者状况，但患者到达医院的时间仍是影响死亡率的关键因素。因此，开发有效的辅助治疗手段迫在眉睫。
许多研究聚焦于输血疗法、对抗凝血障碍或炎症反应，还有研究着眼于改善组织缺氧时的细胞存活。本综述旨在探讨能帮助细胞应对组织缺氧，可用于严重创伤患者初始复苏辅助治疗的分子。
研究方法
通过 PubMed 数据库，以 “Shock, Hemorrhagic/drug therapy” 为关键词进行文献检索，筛选出 2000 年以来的 864 篇文章。进一步排除涉及医疗器械、输血疗法、类固醇治疗、专门针对凝血改善或炎症的文章，以及聚焦创伤性脑损伤管理的研究（但在 HS 背景下探讨的除外）。最终选择了在 HS 背景下促进细胞存活且可用于院前急救的分子，经讨论确定了烟酸、噻唑烷二酮、脯氨酰羟化酶结构域抑制剂（PHDis）、O-GlcNAcylation 刺激、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和腺苷 - 利多卡因 - 镁（ALM）溶液这六种分子，再通过 PubMed 和 ClinicalTrials.gov 数据库检索相关信息，并交叉参考最初选定文章的参考文献，纳入从动物模型的临床前研究到人体研究的数据。
研究结果
- 增强线粒体功能
- 烟酸：烟酸是嘧啶核苷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+及其还原形式 NADH）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+及其还原形式 NADPH）的前体，参与线粒体氧化磷酸化和糖酵解等 500 多种氧化还原反应。在 HS 时，细胞内 NAD 浓度降低。动物实验表明，烟酸前体烟酰胺单核苷酸预处理可降低大鼠 HS 后白细胞介素 6（IL - 6）和静脉乳酸水平，维持线粒体呼吸，提高 NAD/NADH 比值和沉默调节蛋白 1（sirtuin 1）活性，抑制炎症反应（如 NF - κB 通路），增加动物存活率，即使在 HS 开始后给药也有效果。此外，烟酸还可通过与免疫细胞上的 Gpr109a 受体结合发挥抗炎作用。在心脏骤停实验中，烟酰胺可提高小鼠自主循环恢复率和心肌细胞收缩力。烟酸与其他分子（如二氯乙酸 - 白藜芦醇）联合使用时，在未复苏且较低剂量下也能提高动物存活率。在人体中，烟酸作为维生素 B3 或 PP，常用于治疗糙皮病和降低血脂，是一种易于获取且价格低廉的膳食补充剂，但在用于 HS 治疗前需进行毒性研究，目前尚无针对严重创伤患者的临床试验。
- 噻唑烷二酮：噻唑烷二酮主要作用机制是结合过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPAR - γ），该通路参与炎症过程并在线粒体生物发生中起作用。在 HS 大鼠模型中，噻唑烷二酮类药物（如环格列酮、罗格列酮）可减少肝脏和肺脏的凋亡标记物，降低炎症因子（TNF - α、IL - 6、MCP - 1）水平，减轻器官损伤，提高动物存活率。其保护作用可能与抗炎和维持线粒体功能有关，虽能刺激线粒体生物发生，但这可能不是主要作用。在人体中，噻唑烷二酮已被批准用于治疗 2 型糖尿病，耐受性良好，但目前尚无针对 HS 的临床试验。
- 增强细胞应激反应
- 脯氨酰羟化酶结构域抑制剂：PHDis 可增加缺氧诱导因子（HIFs）水平，HIFs 是细胞对缺氧应激的转录因子。在缺氧时，细胞通过减少 HIFs 的降解来稳定其水平，调节细胞对缺氧的反应。PHDis 还可激活科里循环中乳酸的糖异生，加速乳酸清除。动物实验显示，给予非选择性 PHDis（如 MK - 8617）后，大鼠 HS 后乳酸酸中毒减轻，血流动力学参数改善，凝血酶原时间缩短，存活率提高，且在全血复苏后仍有效果。此外，PHDis 在创伤中还可促进脊髓损伤后的轴突再生。在人体中，PHDis 用于治疗慢性肾衰竭和化疗引起的贫血，但由于潜在的长期不良反应，其临床应用存在争议。目前在 HS 领域尚未开展临床试验，且缺乏注射剂型。
- O - GlcNAcylation：O - GlcNAcylation 是一种蛋白质的翻译后修饰，在细胞质、细胞核和线粒体蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基上添加 β - D - N - 乙酰葡糖胺（GlcNAc）。该修饰由 O - 连接的 N - 乙酰葡糖胺基转移酶（OGT）和 O - 连接的 N - 乙酰 β - D - 葡糖胺酶（OGA）调控，可视为代谢传感器。在 HS 时，细胞内 O - GlcNAc 水平降低。动物实验表明，通过补充葡萄糖胺或使用 OGA 抑制剂（如 PUGNAc、NButGT）提高 O - GlcNAc 水平，可改善心脏功能、脑灌注，降低血清乳酸水平，减轻炎症反应（如抑制 NF - κB 通路，减少 TNF - α、IL - 6 等促炎细胞因子的增加），提高动物存活率。此外，刺激 O - GlcNAcylation 还可减轻 HS 后的缺血 - 再灌注损伤和神经保护作用。在人体中，葡萄糖胺常用于治疗骨关节炎，耐受性良好，但临床效果存在争议。目前有针对 OGA 抑制剂（如 MK - 8719、LY3372689）治疗 tauopathies 的临床试验，为其在 HS 等领域的应用带来希望。
- 组蛋白去乙酰化酶抑制剂：组蛋白去乙酰化酶抑制剂可对抗 HS 时组蛋白低乙酰化导致的染色质浓缩，促进转录动力学，激活细胞存活机制。在创伤背景下，非特异性组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸（VPA）研究较多。在小鼠 HS 模型中，VPA 预处理或休克诱导后给药均可提高动物存活率，在大型动物模型中与标准复苏联合使用也能改善生存。此外，VPA 还可减轻乳酸酸中毒、凝血障碍，保护器官（如心脏、肝脏、肾脏、肺脏）免受损伤，抑制细胞凋亡相关基因的转录。在人体中，VPA 已被批准用于治疗癫痫和预防偏头痛，但用于 HS 治疗时，需确定最佳剂量（大鼠模型中至少 250mg/kg 才有临床相关效果，人体可能因代谢差异所需剂量更低），目前尚无针对创伤患者的临床试验，不过有针对心脏手术患者中 VPA 预防器官损伤的临床试验正在进行。
- 系统性治疗方法：腺苷 - 利多卡因 - 镁溶液：ALM 溶液最初用于心脏手术中的心脏停搏液，由腺苷抑制窦房结、利多卡因阻断电压依赖性钠通道降低动作电位幅度、镁稳定心肌细胞膜组成。在小鼠 HS 模型中，ALM 溶液可显著降低死亡率，在猪 HS 模型中虽对死亡率影响不明显，但可改善血流动力学参数、降低乳酸水平、改善肾功能等。其作用机制可能与调节自主神经系统、改善心血管系统顺应性、纠正血液流变学参数、减轻内皮病变、减少细胞氧债等有关。在人体中，ALM 溶液用于心脏手术心脏停搏液效果良好，但其成分虽已被批准用于人体，但由于对其在休克中的作用机制不完全了解，目前尚无针对严重创伤患者的临床试验。
讨论
本综述介绍的六种分子在 HS 治疗领域具有潜力，但仍存在一些局限性。多数实验在小鼠模型中进行，在大动物和人体中的验证工作不足，且许多研究通过间接指标评估分子疗效，缺乏直接反映生存改善的证据。此外，创伤模型具有刻板性，与临床实际情况存在差异，患者的个体差异（如年龄、合并症、用药情况等）以及治疗过程中的多种因素（如药物相互作用、输血等）都会影响分子的疗效。
这些分子中部分已被批准用于其他适应症，属于 “药物再利用”，虽其毒理学特征在一定程度上已明确，但仍需进行 I 期临床试验，确定在严重创伤患者中的最佳剂量和安全性。对于尚未在人体进行测试或处于早期临床试验阶段的分子（如刺激 O - GlcNAcylation 的药物），在用于严重创伤患者前需进行毒性研究。考虑到 HS 患者的高死亡率，伦理委员会在审批临床试验时可能会权衡潜在风险与收益。
未来研究可探索这些分子的联合使用，如 ALM 溶液和烟酸、二氯乙酸、白藜芦醇的联合方案，可能通过协同作用降低所需剂量，减少副作用，提高在基因异质性人群中的治疗效果。
结论
创伤性 HS 仍是严重的公共卫生问题，在不质疑损伤控制复苏和尽早手术的前提下，寻找辅助治疗方法以提高急性期细胞存活率和改善患者预后具有重要意义。本文介绍的化合物具有明确的治疗潜力，值得尽快开展临床试验，但需谨慎对待临床前研究结果向人体应用的转化，充分考虑动物模型与人体的差异，确保临床试验的安全性和有效性。
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