牛磺酸和脯氨酸通过共调控Azgp1/mTOR信号通路促进肺癌生长的机制研究

时间：2025年3月30日

来源：npj Precision Oncology

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编辑推荐：肺癌预后代谢标志物稀缺且关键，中山大学团队发现牛磺酸和脯氨酸通过下调Azgp1基因表达，激活mTOR信号通路，扰乱脂质代谢，显著促进肺癌进展。该研究首次揭示Azgp1/mTOR轴在肺癌中的核心调控作用，为肺癌诊断和治疗提供新靶点，成果发表于《npj Precision Oncology》。

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，尽管治疗手段不断进步，但5年生存率仍不理想。代谢异常是癌症的重要特征，但肺癌预后相关的代谢标志物仍十分匮乏。中山大学的研究团队注意到，前期临床研究发现牛磺酸（taurine）、脯氨酸（proline）和L-犬尿氨酸（L-kynurenine）在肺癌患者血浆中显著升高，但其促癌机制尚未阐明。为此，研究人员通过整合代谢组学和转录组学分析，揭示了这两种代谢物通过调控Azgp1/mTOR轴促进肺癌生长的分子机制。

研究采用皮下移植瘤和原位肺癌小鼠模型，给予25 mg/kg剂量的代谢物干预。通过UPLC-MS/MS检测肿瘤代谢物变化，RNA测序分析差异表达基因，并结合TCGA数据库进行临床相关性验证。关键实验包括构建Azgp1过表达的LLC细胞系，通过MTT和克隆形成实验评估细胞增殖，Western blot检测mTOR通路蛋白表达。

研究结果显示，牛磺酸和脯氨酸显著促进皮下和原位肺癌生长，而L-犬尿氨酸无此效应。转录组分析发现，两种代谢物共同下调了锌α₂-糖蛋白（Azgp1）表达，TCGA数据证实Azgp1在肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）中低表达且与不良预后相关。代谢组学表明，代谢物处理组出现lysoPC 16:3等脂质分子异常。机制上，Azgp1过表达可抑制mTOR磷酸化，减缓肿瘤生长；而代谢物通过抑制Azgp1解除对mTOR的抑制作用，激活PI3K/AKT/mTOR/SREBP通路，促进脂质合成，满足肿瘤细胞增殖需求。

该研究首次阐明牛磺酸和脯氨酸通过Azgp1/mTOR轴扰乱脂质代谢促进肺癌进展的分子机制。Azgp1作为连接代谢异常与肿瘤生长的关键节点，其表达水平可作为肺癌预后标志物，而阻断该通路或为肺癌治疗提供新策略。研究创新性地整合多组学方法，将临床发现转化为机制解析，为肺癌代谢干预奠定理论基础。未来需进一步验证该机制在人群中的普适性，并探索靶向该通路的治疗手段。