肾上腺素能受体（ARs）在众多生理过程中扮演关键角色，是重要的治疗靶点。光控技术，如光遗传学和光药理学的出现，为精准调控 AR 信号带来了新契机。这些技术能在精确的时间和空间尺度上调节 AR 信号，有助于深入理解 ARs 的功能，还为潜在的治疗发展奠定基础。

光遗传学于 2006 年由 Deisseroth 及其同事首次提出，该技术通过基因改造使细胞表达光敏蛋白，这些蛋白在光照下可控制信号通路。

Opto-AR 系统是调控 AR 信号的有效光遗传学策略。它基于 ARs 和视紫红质共享的 7TM 结构构建嵌合蛋白。2005 年，Kim 等人首次构建 Opto-GPCR，将牛视紫红质的细胞内信号结构域替换为仓鼠 β₂-AR 的相应部分，该嵌合蛋白在 500nm 光照下可激活 β₂-AR 的 Gα_s信号通路。Airan 等人利用慢病毒载体将 Opto-β₂-AR 和 Opto-α₁-AR 靶向表达于小鼠伏隔核神经元，Opto-β₂-AR 在光刺激下可诱导 cAMP 生成、MAP 激酶激活和受体内化，且动力学与异丙肾上腺素刺激的野生型 β₂-AR 相似。Opto-β₂-AR 还用于研究嗅觉标记蛋白对 cAMP 的捕获，以及在体内研究 β₂-AR 在调节焦虑样行为状态和其他应激相关疾病中的作用。Opto-α₁-AR 则被用于研究其对记忆、突触可塑性、探索行为、感觉诱发电反应和阿尔茨海默病发展的影响。此外，Lee 等人开发了多种转基因 CHROMus 小鼠品系，体内表达 Opto-ARs，为研究 AR 对生理的调节提供了新模型。Opto-β₂-AR-2.0 通过结构引导优化，比第一代 Opto-β₂-AR 能更显著地增加细胞内 cAMP 水平，还可用于检测 cAMP 水平。

光二聚化蛋白可诱导活细胞中特定蛋白相互作用，也被用于控制 GPCR 信号。例如，单域骆驼抗体 Nb60 能与 β₂-AR 的细胞内位点结合，稳定其非活性构象。2019 年，研究人员将 Nb60 的 N - 和 C - 末端片段与 Magnet 光二聚化蛋白 nMagHigh1 和 pMagHigh1 融合，构建了 β₂-AR 光体。488nm 光照下，Nb60-N-nMagHigh1 和 pMagHigh1-Nb60-C 结合，驱动 Nb60 的功能重构，不可逆地靶向 β₂-AR 并抑制激动剂诱导的信号传导。源自拟南芥的隐花色素（CRY）与隐花色素相互作用的碱性螺旋 - 环 - 螺旋 1（CIB）蛋白在吸收蓝光后可可逆相互作用。Takenouchi 等人将 CIB 与 ADRB2 的细胞内 C - 尾通过柔性接头融合，将 CRY 与 mCherry-β-arrestin2 的 N - 末端融合，构建了 ADRB2_CIB–Arrestin_CRY复合物。蓝光照射下复合物形成，光照终止后，由于 CRY 和 CIB 解离，Arrestin_CRY重新分布回细胞质，该系统可实现对 β₂-AR 与 β-arrestin2 相互作用的时间调控，揭示了这种相互作用的持续时间对 β₂-AR 细胞内运输的调节作用。此外，还有其他光遗传学工具可用于控制下游 GPCR 效应器，如 CRY2–C1BN 系统可光诱导 G 蛋白信号调节蛋白 4 转位到质膜，膜锚定的 nMagHigh1 与 pMagFast1 或红光响应的二聚化系统 phytochrome B（PhyB）与 phytochrome-interacting factor 6（PIF6）组合可分别光激活磷脂酶 Cβ 和 AC 信号通路。

光药理学旨在利用光控化合物治疗人类疾病，在 GPCRs 包括 ARs 的研究中得到发展，可实现对内源性 ARs 的时空控制，研究其功能特性。

光笼化合物含有与生物活性配体共价连接的光反应保护基团（PPG），光照下活性配体从保护基团中不可逆释放。设计光笼配体时需考虑多个因素，如光笼类似物及光照释放的副产物生物活性应可忽略、活性配体的快速光释放以及在光解条件下的化学和代谢稳定性。许多光笼配体已被报道用于 ARs，如光笼去氧肾上腺素（caged-PE）用于 α-ARs，光照下可恢复去氧肾上腺素的血管收缩活性；光笼肾上腺素、光笼异丙肾上腺素等也相继开发。ZCS-1-67 是一种更疏水的光笼异丙肾上腺素类似物，405nm 光照下可激活 β₃-AR，诱导核膜中 NO 释放。OptoIso 可实现对 β-ARs 在胞内膜和质膜区域的时空控制。光笼策略也应用于 β- 阻滞剂，如光笼噻吗洛尔（caged-timolol，CT），在小鼠模型中，接触镜片释放的 CT 经自然日光照射可降低眼压；光笼卡维地洛（caged-carvedilol）可在 405nm 光照下调节 β-ARs。目前，用于 AR 配体的 PPG 主要是邻硝基苄基，光解条件主要限于紫外范围，计算研究在光笼配体设计中愈发重要。

光开关策略通过在配体中引入可光异构化基团，实现对生物过程的光学 “开 - 关” 控制。（杂芳基）偶氮苯常被用作光开关基团，因其具有合适的光化学行为和良好的合成可及性。已有多项研究报道了 ARs 的光开关配体，如 adrenoswitch-1 基于可乐定结构开发，在 α-ARs 研究中显示出潜力，可能有助于开发光控瞳孔扩张剂；pAzo-2 是首个光开关 β₁-AR 激动剂，具有良好的光化学性质和选择性，可调节斑马鱼幼虫的心律；photo-adrenaline 是光开关 β₂-AR 全激动剂，但光学调制的激动剂活性有限。光开关 β- 阻滞剂也已开发，如 PZL-1、PZL-2 和 opto-prop-2 系列，（S）-opto-prop-2 表现出较高的活性和光诱导亲和力增加，可在体外和体内调节 β₂-AR 活性。

光遗传学在 ARs 研究中已取得进展，在非人灵长类动物中应用前景良好，人类光遗传治疗视觉功能部分恢复的研究也在进行临床试验。光药理学作为新兴领域，也有望用于光敏药物的临床应用，如 KIO-301 正进行临床试验评估其对视力恢复的效果。

光遗传学方面，下一代 AR 光遗传学工具应基于红移视蛋白，如通道视紫红质（ReaChR）和 ChrimsonR，它们对更长波长的响应可实现更深组织穿透，利于全身研究。但基于腺相关病毒（AAV）载体的光遗传学蛋白递送需评估免疫原性和基因毒性，且光遗传学工具可能在黑暗中自激活，导致细胞毒性。光药理学方面，ARs 的结构研究进展为光药理学工具设计提供了基础。未来光药理学工具应通过基于结构的设计方法或使用高 AR 亚型选择性的配体提高特异性，考虑分子的合成可行性、溶解性、稳定性和光化学性质，同时应开发在更高波长下光解或光异构化的工具。新的光响应基团不断涌现，如可见光吸收的 PPG 和各种新型光开关，还可利用双光子或三光子激发、上转换纳米颗粒（UCNPs）等技术实现波长红移。

体内光递送是光控 AR 工具成功应用的关键。光动力疗法（PDT）已在临床应用，采用光激活化学物质（光敏剂）和局部光照产生活性氧（ROS）治疗疾病。目前已开发多种体内局部光递送技术，如无线皮下电子设备、多模光纤和无线光流体学等。随着光遗传学和光药理学工具的发展，更先进的体内光递送系统将推动光控 GPCR 配体的治疗应用。

过去 30 年，光遗传学和光药理学推动了 ARs 光控研究的发展。光遗传学有多种策略用于研究 AR 信号传导、亚细胞运输和抑制受体信号；光药理学已开发 14 种针对 ARs 的配体，主要集中于 β-ARs，这些工具在体内外实验中实现了对 AR 信号的时空控制。目前多数光药理学工具受紫外光控制，开发红移光药理学 AR 工具将显著提高其体内适用性和治疗潜力。光控 AR 工具为剖析 AR 亚型在人体生理学中的复杂药理学提供了重要手段，有望成为未来局部治疗策略的研究方向。