二甲双胍联合阿卡波糖或西格列汀对中国 2 型糖尿病患者血糖波动影响的研究：探寻更优控糖方案

时间：2025年4月7日

来源：CHINESE MEDICAL JOURNAL

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本文为多中心随机对照试验，对比二甲双胍联合阿卡波糖（AGIs）或西格列汀（DPP-4is）对中国 2 型糖尿病患者血糖控制、血糖变异性（GV）等的影响。发现阿卡波糖在改善 GV 和降低低血糖风险上有优势，为优化血糖管理提供新依据，值得关注。

### 研究背景
连续血糖监测（CGM）近年来在糖尿病患者中应用广泛，能评估血糖控制和血糖变异性（GV），对临床决策意义重大。α- 葡萄糖苷酶抑制剂（AGIs）和二肽基肽酶 - 4 抑制剂（DPP-4is）都能改善餐后高血糖、降低 GV，但二者对比研究较少。同时，用精炼复合多尺度熵（RCMSE）算法分析 CGM 数据的时间序列特征，对追踪糖尿病进展有潜在价值，不过相关研究也不多。本研究旨在对比阿卡波糖和西格列汀分别联合二甲双胍，对中国 2 型糖尿病患者血糖控制、GV 及血糖时间序列复杂性的影响，并探索基于时间序列分析的精准医疗方法。

研究方法

研究设计与参与者：该研究是在中国 15 个中心开展的随机、开放标签、活性药物对照、平行组试验，从 2020 年 1 月至 2022 年 8 月。研究遵循《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》，经各中心伦理委员会批准，患者均签署知情同意书，在相关网站注册（ChiCTR2000039424）。研究招募 18 - 65 岁、BMI 为 19 - 40kg/m²、糖化血红蛋白（HbA1c）在 6.5% - 9.0%，且之前用二甲双胍联合 AGIs 或 DPP-4is 治疗至少 1 个月的 2 型糖尿病患者，排除标准等在补充材料中。
随机化与干预：采用简单随机化方案分配治疗。符合条件的患者按 1:1 随机分为两组，分别接受阿卡波糖咀嚼片（100mg，每日三次）联合二甲双胍（维持原剂量），或西格列汀（100mg，每日一次）联合二甲双胍，治疗 28 天。为确保 CGM 数据稳定可靠，先佩戴 14 天，之后再佩戴 14 天进行数据采集。使用医院版 FreeStyle Libre（FSL），患者无法看到数据，每 15 分钟测量一次上臂背侧间质液葡萄糖水平，数据存储并下载到电脑。
研究结局：主要终点是目标血糖范围内时间（TIR，3.9 - 10.0mmol/L）。次要终点包括低于目标范围时间（TBR，低于 3.9mmol/L 或 3.0mmol/L）、高于目标范围时间（TAR，高于 10.0mmol/L 或 13.9mmol/L）、血糖风险指数（GRI）、变异系数（CV）、标准差（SD）、平均血糖波动幅度（MAGE）、血糖时间序列复杂性指数（CGI）以及 1 - 6 时间尺度的熵。
变量计算：TIR、TBR、TAR 按相应公式计算，如 TIR 是 3.9 - 10.0mmol/L 的平均葡萄糖值数量除以总数值再乘以 100。GRI 根据不同血糖区间的时间占比计算。CV 是每日 SD 除以平均葡萄糖值乘以 100 的平均值，MAGE 是所有血糖变化大于 1 个 SD 的平均值。还对 CGM 数据进行时间序列分解、降维和聚类分析，具体算法在补充材料中。
样本量计算与统计分析：经计算，若两组基线 TIR 为 60%，要达到试验结束时两组 10% 的差异，需 594 例患者证明阿卡波糖组 TIR 不劣于西格列汀组（80% 可能性，双侧 P 值 0.05），考虑 20% 的缺失率，随机分组的最小样本量为 744 例。统计分析使用 IBM SPSS Statistics 27.0 软件和 Google Colab（Python 3.8），根据数据分布情况选择合适的检验方法，P < 0.05 为有统计学意义。

研究结果

患者特征：共筛查 744 例患者，710 例随机分组（阿卡波糖组 360 例，西格列汀组 350 例），最终阿卡波糖组 329 例、西格列汀组 322 例完成研究，但分析仍保留初始每组 358 例和 343 例样本量。两组基线人口统计学和临床特征可比，仅体重、AST 有差异，但均在正常范围。
血糖控制：阿卡波糖组和西格列汀组 TIR 无显著差异（83.50 ± 17.40% vs 82.53 ± 17.19%，P = 0.305）。阿卡波糖组 TBR_3.9和 TBR_3.0显著低于西格列汀组，但阿卡波糖组低血糖持续≥15min 的发作次数更多。两组 GRI 无显著差异。阿卡波糖组早餐后 TIR 更高、TAR_10.0更低，且在 CGM 佩戴早期和中期，无论白天还是夜间，其 TBR 均显著低于西格列汀组。
GV：阿卡波糖组 CV 显著低于西格列汀组（22.44 ± 5.08% vs 23.96 ± 5.19%，P < 0.001），SD 和 MAGE 虽低于西格列汀组，但差异无统计学意义。
血糖时间序列的复杂性：RCMSE 分析显示，阿卡波糖组和西格列汀组的 CGI 及 1 - 6 时间尺度的样本熵无显著差异。Spearman 相关性分析表明，CGI 与基线体重、BMI、空腹血糖（FPG）等正相关，与 CV、SD 等负相关。西格列汀组治疗后 HOMA-β 增加更显著。
安全性和耐受性：阿卡波糖组和西格列汀组不良事件发生率均较低（1.33% vs 1.37%），无严重低血糖事件，两组在血压、肝肾功能、外周血细胞变化及糖尿病治疗满意度问卷（DTSQs）评分上无显著差异，仅血清肌酐（Scr）和血红蛋白（HGB）变化有差异，但临床意义不大。
时间序列分析：根据图形特征主观划分三组，Group 1 患者的 CV、SD、MAGE、TAR 较低，样本熵较高；Group 2 患者基线 HOMA-β 和 TIR 较低，TBR_3.0和 GRI 较高，达标及应答率低；Group 3 患者接受阿卡波糖治疗在改善 CV、SD、TBR、GRI 水平及达标和应答率方面更有优势。

讨论

本研究为阿卡波糖和西格列汀对中国 2 型糖尿病患者 TIR 和 GV 的影响提供新证据，表明阿卡波糖在改善 GV 和降低低血糖风险上有轻微优势，同时为利用 CGM 时间序列数据优化血糖管理提供新思路。

GV 与治疗药物的关系：GV 与糖尿病并发症、低血糖及全因死亡率相关，AGIs 和 DPP-4is 都能降低餐后血糖暴露，但本研究发现阿卡波糖在控制早餐后 GV 上更优，可能与中国饮食结构、用药频率及药物作用机制有关。
低血糖风险：阿卡波糖降低低血糖风险更有效，但不同研究结果存在差异，可能与研究时长等因素有关。
GRI 的价值：GRI 综合多个维度评估血糖风险，与 TIR 高度相关，能更准确反映血糖情况。
血糖时间序列复杂性：血糖时间序列复杂性与多种因素相关，虽本研究中阿卡波糖和西格列汀治疗组无显著差异，但西格列汀治疗组在 1 - 6 时间尺度熵略高，提示长期治疗可能对血糖调节更有利。
时间序列分析的意义：时间序列分析可从 CGM 数据中挖掘更多信息，本研究据此区分不同特征的患者群体，为个体化治疗提供指导，但研究存在局限性，如干预时间、CGM 佩戴时间选择，未充分考虑饮食结构影响等，需进一步研究。