在神经科学的领域中，随着人口老龄化，神经退行性疾病的发病率日益攀升，可目前却缺乏有效的治疗手段。在中枢神经系统（CNS）中，神经元死亡时会引发星形胶质细胞和小胶质细胞的反应，它们虽有清理细胞碎片的作用，却也会释放有害分子，加重神经炎症。补体成分 C3 在神经毒性星形胶质细胞中高度表达，与多种神经退行性疾病相关，尤其是多发性硬化症（MS），但 C3 在疾病中具体的作用机制尚未完全明确。
为了深入探究 C3 在中枢神经系统炎症中的作用，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的研究人员展开了一系列研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为理解神经退行性疾病的发病机制和治疗提供了重要依据。
研究人员主要运用了单细胞 RNA 测序（scRNAseq）、单细胞核 RNA 测序（snRNAseq）以及蛋白质组学等技术，以 C3-tdTomato 报告基因小鼠为实验对象，诱导其患上实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），模拟中枢神经系统炎症环境进行研究。
研究结果如下：
- 单细胞分析揭示 C3 定义的髓系细胞：研究人员对 EAE 小鼠中枢神经系统组织进行单细胞转录组分析，发现 C3 的表达可区分髓系细胞的不同亚群。C3 阳性的小胶质细胞和单核细胞 / 巨噬细胞与炎症相关基因表达上调，如 Apoe、Saa3 等，同时细胞周期相关通路受到抑制。此外，还在其他细胞类型中发现了 C3 阳性细胞，如室管膜细胞和反应性星形胶质细胞，不过 C3 的产生并非中枢神经系统 T 细胞的特征。
- C3+ 小胶质细胞与 MS 相关微环境的关联：研究人员发现 EAE 小鼠中 C3 阳性的小胶质细胞在转录水平上与 MS 中炎症性小胶质细胞（MIMS）相似，其中一个 C3 阳性小胶质细胞亚群表达 MIMS 标记基因，且与代谢需求相关；另一个亚群则与免疫细胞相互作用有关。
- 全局 C3 缺失对转录组和细胞表型的影响：通过对 EAE 小鼠视神经进行单细胞核 RNA 测序，研究人员发现全局 C3 缺失会改变星形胶质细胞和髓系细胞的转录组，减少促炎表型。在蛋白质组学实验中也观察到类似结果，C3 缺失抑制了 mTORC1 信号通路，这可能是其减轻炎症和神经元损伤的机制。
- EAE 小鼠视网膜病理与 C3 的关系：在 EAE 疾病高峰期，小鼠视网膜出现病理变化，如视网膜神经节细胞（RGC）丢失和突触损伤。研究表明，星形胶质细胞来源的 C3 在疾病早期对 RGC 丢失无明显影响，而髓系细胞来源的 C3 则参与了神经元损伤，抑制髓系 C3 可减轻神经元的氧化应激和 DNA 损伤。
在讨论部分，研究人员指出，他们首次利用 scRNAseq 和 C3 td-Tomato 报告基因小鼠，详细分析了 WT 和 C3 KO 小鼠在 EAE 第 16 天时中枢神经系统中巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞亚群的转录组特征。研究发现，EAE 早期的胶质细胞表型与 MS 慢性活动病灶边缘的 MIMS 高度相似，且 C3 的产生是早期 EAE 中最具炎症性小胶质细胞亚群的主要特征，C3 缺失可阻止该细胞群的形成。此外，研究人员还发现，在这个动物模型中，C3 对淋巴细胞无明显影响，C3 缺失的作用主要体现在对髓系细胞和中枢神经系统胶质细胞转录组的改变上。
这项研究的意义重大，它不仅揭示了 C3 在中枢神经系统炎症中的关键作用，还为治疗多发性硬化症等神经退行性疾病提供了潜在的治疗靶点。未来，针对 C3 的治疗策略有望成为干预神经退行性疾病进展的有效手段，为患者带来新的希望。
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