### 酒精性肝病与肝细胞癌风险分层：全面综述
酒精性肝病（ALD）涵盖多种病症，包括酒精性脂肪变性、酒精性肝炎、酒精性肝硬化和肝细胞癌（HCC） 。诊断 ALD 时，男性每周酒精摄入量需≥2420g，女性需≥350g。随着非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），一种新的疾病实体 —— 代谢功能障碍相关脂肪性肝病伴酒精摄入（MetALD）受到关注。MetALD 患者有代谢功能障碍特征，其酒精摄入量未达 ALD 标准，但超过最低饮酒量（男性每周 210 - 420g，女性每周 140 - 350g）。
2021 年全球疾病负担研究显示，2021 年有 302 万例 ALD 病例，132030 例原发性肝癌归因于酒精。从 2000 年到 2021 年，ALD 患病率上升了 38.68%，酒精相关原发性肝癌增加了 94.12%。目前，ALD 和 MetALD 患者 HCC 的最佳筛查策略尚不明确。
酒精性肝病
ALD 有三个组织学阶段：脂肪变性、肝炎和肝硬化，HCC 在任何阶段都可能发生。
- 酒精性脂肪变性：这是 ALD 的最早阶段，表现为肝细胞内脂肪堆积。通常无症状，常因超声等影像学检查偶然发现，超声显示肝脏回声增强，提示脂肪浸润。肝酶如丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）可能正常或轻度升高。完全戒酒和改变生活方式（如减肥、锻炼）可使酒精性脂肪变性逆转。早期识别对预防疾病进展至关重要，生活方式咨询应着重于戒酒和营养支持。但区分 ALD 和 MASLD 是临床难题，准确诊断需详细评估患者饮酒史和代谢风险因素。研究通过人工智能分析纤维化模式来探究 ALD 和 MASLD 的组织学差异，虽有进展，但确切区分方法仍不明确。
- 酒精性脂肪性肝炎：持续饮酒会使酒精性脂肪变性发展为酒精性脂肪性肝炎（ASH），其特征为炎症和肝细胞损伤。患者可能出现疲劳、黄疸、腹部不适等症状，肝酶升高，AST/ALT 通常 > 2:1。轻度 ASH 戒酒可逆转，严重的酒精性肝炎则可能危及生命，表现为发热、明显黄疸、凝血障碍和肝衰竭，常需住院治疗。肝活检（虽很少进行）可见肝细胞气球样变、马洛里 - 丹克小体和中性粒细胞浸润。常用的评分系统有马德雷判别函数（MDF），用于评估酒精性肝炎的严重程度和短期死亡风险，通过凝血酶原时间和总胆红素水平计算。里尔评分用于评估重症酒精性肝炎患者对皮质类固醇治疗的反应，指导治疗决策。终末期肝病模型（MELD）评分结合血清胆红素、肌酐和国际标准化比值（INR）评估疾病严重程度，MELD 评分大于 20 表示疾病严重。近年来，酒精性肝炎患者进行肝移植的机会增多。过去，肝移植前需严格戒酒 6 个月，现在许多移植中心不再坚持这一要求，早期肝移植对酒精性肝炎患者有益，且移植后五年移植物和患者生存率与酒精性肝硬化患者相似。这凸显了完善移植前选择标准和改善移植后酒精使用障碍管理的重要性。
- 酒精性肝硬化：酒精性脂肪性肝炎的炎症过程会导致纤维化，进而发展为酒精性肝硬化，这是 ALD 的终末期。此时肝脏结构和功能严重受损，出现不可逆的瘢痕。早期肝硬化可能无症状或有疲劳、厌食等非特异性症状，失代偿期肝硬化则表现为腹水、静脉曲张出血和肝性脑病。通过实验室检查（如肝功能测试、白蛋白、INR、血小板计数、肌酐）和影像学检查（超声、CT、MRI）可诊断，影像学可显示肝脏结节形态。肝硬化风险分层对预后和管理很重要，常用的 Child - Turcotte - Pugh（CTP）评分和 MELD 评分可评估肝功能障碍的严重程度。戒酒可阻止疾病进展，肝移植是终末期肝硬化的唯一治愈方法。
- 纤维化评估：评估 ALD 各阶段的纤维化程度都很重要。可采用无创技术，如振动控制瞬时弹性成像（VCTE，即 FibroScan）和磁共振弹性成像（MRE）。此外，常规血液检查中的生化指标（肝功能测试、血小板计数、血清白蛋白水平）对评估肝细胞损伤和肝硬化严重程度也很关键。已开发出多种综合评分系统来识别晚期肝纤维化。Fibrosis - 4 指数（FIB4）是常用的无创评分，通过年龄、AST、ALT 和血小板计数计算，FIB - 4 评分≥3.25 提示晚期纤维化（F3 - F4），评分 < 1.45 可排除晚期纤维化 。AST 与血小板比值指数（APRI）也是常用工具，APRI≥0.7 表示有明显纤维化。近期，增强肝纤维化（ELF）评分的临床应用越来越广泛。ELF 评分通过血清透明质酸、金属蛋白酶组织抑制剂 - 1 和 III 型前胶原 N 端前肽计算，能更动态地评估肝纤维化，ELF 评分≥9.8 表示晚期纤维化，≥11.3 强烈提示肝硬化。在临床实践中，ELF 评分越来越多地用于风险分层和监测纤维化进展，特别是在 ALD 患者中。
ALD 治疗与 HCC
ALD 治疗主要是戒酒。大量饮酒会增加 HCC 风险，治疗酒精使用障碍（AUD）可能有助于降低这一风险。一项荟萃分析估计，戒酒一年后，肝癌风险约下降 6 - 7%。传统的 AUD 治疗包括心理社会干预（如认知行为疗法和咨询）和药物治疗。在药物治疗方面，纳曲酮、阿坎酸和超说明书使用的托吡酯改善饮酒结局的证据最充分。
纳曲酮是阿片受体拮抗剂，在 ALD 管理中应用越来越多，能增加戒酒天数，降低重度饮酒发作风险。阿坎酸在欧洲研究中效果良好，但在欧洲以外的临床试验中疗效并不一致。托吡酯能减少重度饮酒天数和每天饮酒量，但耐受性差，有剂量相关的认知副作用，且需缓慢滴定剂量，因此通常在纳曲酮治疗效果不佳时使用。
近年来，胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）受体激动剂有望通过调节大脑奖赏通路减少酒精渴望。纳曲酮、托吡酯和 GLP - 1 受体激动剂也是治疗肥胖的药物。鉴于肥胖和饮酒对肝脏疾病有协同影响，这些治疗 AUD 的常用或有前景的药物可能在降低肝脏疾病风险方面有潜力，但目前还缺乏足够证据证明它们能降低 HCC 风险，需要进一步研究。
代谢相关脂肪性肝病伴酒精摄入增加（MetALD）
- 酒精使用与代谢综合征：酒精使用与代谢综合征（MetS）常同时存在，二者关系复杂。多项流行病学研究表明，轻度至中度饮酒对 MetS 可能有保护作用，但由于饮酒定义不同、混杂因素控制不足和研究方法差异，结果并不一致。相反，一项前瞻性研究表明，大量饮酒（尤其是饮用烈酒）会增加 MetS 风险。MetS 本身会增加肝脏疾病风险，与饮酒同时存在时，风险更高。许多队列研究证实了肥胖和饮酒对 HCC 风险的协同作用。在这种复杂的相互作用背景下，MetALD 用于描述有 MASLD 且适量饮酒的人群。
- 定义饮酒阈值的挑战：确定诊断 MetALD 的精确饮酒阈值很复杂，主要是因为准确测量酒精摄入量存在困难。自我报告数据（如美国国家健康和营养检查调查 NHANES 的数据）容易低估饮酒量，导致 MetALD 患病率可能被低估。例如，NHANES 数据基于饮食问卷和自我报告的酒精摄入量（克），严格按照每天 2 - 3 杯的标准计算，MetALD 患病率为 7.7%；而英国生物银行研究采用更详细的评估方法，根据饮酒杯数乘以体积（考虑烈酒、啤酒或葡萄酒）计算酒精摄入量，其报告的 MetALD 患病率为 10.8% 。近期研究显示，由于分类方法和标准不同（尤其是饮酒阈值和心血管代谢风险因素的纳入标准），MetALD 患病率差异很大，在 4.7% - 47.2% 之间。这些差异凸显了自我报告数据的局限性，传统的一般人群饮酒阈值可能无法完全反映不同饮酒量对 MASLD 的影响。需要改进测量工具，如使用酒精生物标志物磷脂酰乙醇（PEth），它有助于检测和量化酒精使用，为完善诊断阈值和患病率估计提供更可靠的数据。
- 与 HCC 风险的相关性：MetALD 与 HCC 风险增加相关。多项研究表明，MetALD 患者患 HCC 的风险更高。一项队列研究显示，FIB - 4 指数高（提示晚期纤维化）的 MetALD 患者，HCC 风险尤为明显。还有研究表明，与非 MASLD 人群相比，HCC 风险从 MASLD 到 MetALD 再到 ALD 呈逐步上升趋势。另有研究指出，ALD 组肝硬化和 HCC 发病率最高，其次是 MetALD、MASLD 和非脂肪性肝病（non - SLD）组 。这种逐步增加的趋势表明，MASLD 和酒精摄入在驱动 HCC 发生中存在协同作用。认识到 MetALD 是肝癌的高危因素，临床医生可以制定针对性策略，进行早期检测、风险分层和预防，以应对代谢和酒精相关因素的复杂影响。
ALD 中肝细胞癌的风险分层
- ALD 中 HCC 的既定风险因素：在一般人群中，HCC 与多种风险因素相关，如慢性病毒性肝炎（尤其是乙肝 HBV 和丙肝 HCV 感染）、肝硬化、大量饮酒、糖尿病、MASLD、吸烟、血色素沉着症和黄曲霉毒素暴露。在 ALD 背景下，其他 HCC 风险因素的共存会增加或协同放大 HCC 风险。一项荟萃分析表明，酒精和病毒性肝炎协同增加 HCC 风险，与 HBV 感染协同作用使风险增加 14 倍以上（OR = 14.56），与 HCV 感染协同作用使风险增加 42 倍以上（OR = 42.44）。一项关于饮酒与糖尿病相互作用的研究显示，每天饮酒超过五杯的人群中，糖尿病患者的 HCC 风险高于非糖尿病患者，这提示糖尿病患者需要更严格地戒酒。但性别、BMI 或吸烟对酒精与 HCC 的关联没有显著影响。
- 影响 ALD 中 HCC 风险的基因变异：一些基因变异与 ALD 患者 HCC 风险增加有关，这表明基因标记在该人群 HCC 风险分层中可能有潜在作用。PNPLA3 rs738409（G）等位基因会导致肝细胞内脂肪积累和脂毒性，常与 ALD 患者的晚期纤维化和肝硬化相关，是肝癌的关键风险因素。TM6SF2 rs10401969 和 NCAN rs2228603 也与 HCC 相关，尤其是同时携带 NCAN 和 PNPLA3 变异的患者。此外，编码酒精代谢酶的基因变异（如 ADH1C1 等位基因和 ALDH2 缺乏）会影响致癌物质乙醛的水平，与 HCC 风险升高有关。也有基因变异具有保护作用，如 HSD17B13 rs72613567 变异可降低 ALD 患者患 HCC 的风险。除了单个基因变异，多基因风险评分（PRS）已被开发用于评估不同人群对各种肝脏疾病的遗传易感性。针对 HCC，已设计出一种 PRS，纳入 PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7 和 HSD17B13 等基因，用于非酒精性脂肪性肝病的风险分层。在欧洲裔重度饮酒者中，也建立了酒精性肝硬化的 PRS，整合了 20 个单核苷酸多态性（SNPs）以优化风险评估。值得注意的是，酒精性和非酒精性肝病的许多高危 SNPs 存在重叠，这表明肝脏疾病进展存在共同的遗传途径。将这些遗传因素整合到临床 HCC 风险模型中，有助于改进 ALD 患者的个性化筛查和管理策略。
- ALD 中 HCC 的预测模型：许多研究人员开发了用于肝硬化患者 HCC 预测的模型，以加强风险分层。Kanwal 等人提出的德克萨斯 HCC 风险指数，关键预测因素包括年龄、性别、吸烟、饮酒、体重指数、疾病病因、甲胎蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶和血小板水平。但针对 ALD 和 MetALD 患者 HCC 的临床风险评分有限，应用也不广泛。与常见的病毒性肝炎（如 HBV 和 HCV）相关 HCC 风险评分不同，很少有模型专门针对酒精性肝硬化患者的 HCC 风险。例如 ADRESS - HCC 评分，纳入了年龄、糖尿病和 Child - Pugh 评分等变量，并针对酒精作为肝硬化病因进行了调整，但由于需要更广泛的验证和纳入标准筛查方案，这些评分在临床实践中尚未得到广泛应用。
- 筛查和监测的挑战：HCC 筛查和识别高危患者对早期发现 HCC 至关重要。但在实际临床中，ALD 患者的 HCC 筛查往往不规范。ALD 还会影响超声筛查 HCC 的质量，增加监测难度。研究表明，酒精相关 HCC 的预后比非酒精相关 HCC 更差，这主要是因为酒精相关 HCC 患者常在常规监测之外被诊断，且病情往往更严重，肝功能更差。重要的是，有证据表明，在调整其他预后因素后，肝硬化病因对 HCC 诊断后的生存率没有独立影响。这突出了规范监测策略的重要性，有助于减少诊断延迟，改善 ALD 患者的预后。
结论
酒精在全球范围内对 HCC 的发生有重要影响，对 ALD 和 MetALD 患者进行 HCC 风险分层至关重要。这些患者面临的独特挑战包括准确识别高危患者和制定个性化监测方法。由于诊断不足和认知有限，将这些患者纳入临床环境和结构化监测项目也存在困难。虽然有针对 ALD 的 HCC 风险评分，但临床应用有限，需要进一步验证和整合。新兴的基因生物标志物和无创评估方法（如 FibroScan 和 MRE）有助于提高风险预测能力，但还需要大规模研究来证实它们在 HCC 监测算法中的效用。
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