帕金森病Braak分期相关基因特征及免疫调控机制：CPLX2作为新型生物标志物的发现

时间：2025年4月16日

来源：European Journal of Medical Research

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本期推荐：为解决帕金森病(PD)病理进展机制不明的问题，研究人员通过WGCNA分析筛选出388个Braak分期相关基因，发现CPLX2通过PI3K-AKT/MAPK通路调控CD4⁺T细胞浸润，为PD分期诊断提供新靶点。该成果发表于《European Journal of Medical Research》。

帕金森病作为全球第二大神经退行性疾病，其典型的病理特征是黑质多巴胺能神经元死亡和路易小体形成。2003年Braak提出的病理分期理论认为，α-突触核蛋白(α-syn)病理从延髓向皮层扩散的过程可分为6个阶段，但这一进展的分子机制始终成谜。目前PD治疗仅能缓解症状，缺乏针对病理进展的干预手段，这使得揭示Braak分期的分子特征成为当务之急。

来自中国的科研团队通过整合多组学分析，系统研究了PD不同Braak分期的基因特征。研究人员首先从GEO数据库获取84例不同Braak分期样本的转录组数据(GSE216281)，运用加权基因共表达网络分析(WGCNA)构建基因模块，结合LASSO回归筛选关键基因。通过免疫细胞浸润分析揭示CD4⁺T细胞亚群的变化规律，并利用三个独立数据集(GSE99039、GSE7621、GSE49036)验证核心靶点。研究还预测了转录因子-基因调控网络，通过ROC曲线评估诊断价值。

研究首先通过WGCNA筛选出388个Braak分期相关基因，其中浅绿松石模块(326基因)与分期呈负相关，浅钢蓝模块(62基因)呈正相关。KEGG分析显示这些基因富集于内吞作用、HIF-1信号通路、多巴胺能突触等PD相关通路。免疫浸润分析发现CD4⁺T细胞(特别是nTreg、Th2和Th17)的丰度随Braak分期进展显著降低，且与分期呈负相关。

通过CytoHubba插件结合LASSO回归，研究鉴定出8个核心基因：CAMK2B、CPLX2、GAPDH、GRIN1、KCNA1、MAPK3、MAPT和STXBP1。其中复杂素2(CPLX2)在三个验证数据集中均显示显著下调，ROC曲线下面积(AUC)达0.819-0.900，展现出优异的诊断性能。差异表达分析发现CPLX2低表达组富集于PI3K-AKT、MAPK和Ras信号通路，提示其可能通过调控这些通路影响疾病进展。

该研究首次系统描绘了PD Braak分期的分子特征图谱，发现CPLX2作为关键调控因子与CD4⁺T细胞浸润密切相关。这不仅为理解α-syn病理扩散机制提供了新视角，更重要的是为PD的早期诊断和分期干预提供了潜在靶点。研究预测的5个靶向CPLX2的miRNA也为开发新型治疗策略指明了方向。未来需要进一步阐明CPLX2在神经元-免疫互作中的具体机制，推动其向临床转化应用。