维生素B6与维生素D对急慢性肾小管间质性肾炎的遗传学保护效应：多变量孟德尔随机化研究

本研究通过多变量孟德尔随机化（MR）方法，首次系统评估了14种必需矿物质和维生素与急慢性肾小管间质性肾炎（ATIN/CTIN）的遗传因果关系。研究人员从GWAS数据库筛选暴露因素，利用芬兰生物库21万余例样本数据，发现维生素B6（OR=0.527）和维生素D（OR=0.042）对ATIN具有显著保护作用，并通过IVW（逆方差加权）和MR-PRESSO等方法验证结果的稳健性。该研究为临床营养干预提供了遗传学证据，提示维生素B6缺乏可能加剧肾脏炎症损伤。

肾脏作为人体重要的代谢器官，其炎症性疾病——肾小管间质性肾炎（Tubulointerstitial nephritis, TIN）约占慢性肾损伤的20%，但临床诊断主要依赖侵入性肾活检，且治疗手段局限于对症处理。急性TIN（ATIN）多由药物反应或感染引发，慢性TIN（CTIN）则与遗传、代谢等因素相关，两者均可导致不可逆的肾功能损伤。尽管既往动物实验提示铁、维生素D等营养素可能影响肾脏病理过程，但缺乏系统性的人类遗传证据。针对这一研究空白，广西医科大学第一附属医院的研究团队创新性地采用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）这一"自然随机对照试验"方法，首次从遗传学角度揭示了14种必需营养素与TIN的因果关系，相关成果发表于《Hereditas》。

研究团队运用三大关键技术：1）基于GWAS数据库（如ieu-open GWAS和芬兰FinnGen研究）获取14种营养素（铁、锌、维生素B₆等）和TIN的遗传变异数据；2）通过两样本MR分析（Two-sample MR）计算暴露因素与结局的因果效应值，采用IVW（逆方差加权）作为主要分析方法，辅以加权中位数法和MR-Egger回归；3）通过多变量MR（Multivariable MR）校正混杂因素，验证维生素B₆的独立效应。所有分析均满足MR三大核心假设，工具变量F统计量>10确保弱工具变量偏差最小化。

研究结果部分，在"Genetic causation of fourteen essential minerals and vitamins with acute tubulointerstitial nephritis"章节发现：通过IVW分析，仅维生素B₆（β=-0.641, P=0.049）和维生素D（β=-3.165, P=0.040）与ATIN存在显著遗传关联，其OR值分别为0.527（95%CI:0.278-0.998）和0.042（95%CI:0.002-0.861），提示两者具有保护作用。森林图显示所有SNP效应方向一致，留一法敏感性分析证实结果稳健。而在"There is no genetic causality between fourteen essential minerals and vitamins and chronic tubulointerstitial nephritis"部分，未发现任何营养素与CTIN的显著关联。

关键的"Multivariate mendelian randomization analysis"章节揭示：校正维生素D影响后，维生素B₆仍保持对ATIN的独立保护效应（P=0.010, 95%CI:0.021-0.159）。这一发现与维生素B₆的免疫调节功能相吻合——其作为辅酶参与色氨酸-犬尿氨酸代谢通路，可能通过抑制T淋巴细胞过度活化减轻间质炎症。相比之下，维生素D的肾脏保护效应可能被其他混杂因素介导。

结论与讨论部分指出，这是首个通过遗传学证据揭示维生素B₆缺乏与ATIN风险升高的研究，为临床营养干预提供了新靶点。尽管CTIN未显示显著关联，可能与慢性病变的多因素复杂性有关。研究局限性在于样本均来自欧洲人群，未来需在亚洲队列中验证。该成果将营养基因组学（Nutrigenomics）理念引入肾脏病领域，提示个性化补充维生素B₆可能成为ATIN防治的新策略，也为开发基于代谢组学的无创诊断标志物提供了理论依据。