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为解决放射性碘(RAI)难治性分化型甲状腺癌(DTC)早期预测难题，印度尼西亚团队通过回顾性分析81例患者数据，发现AXL高表达(OR=44.98)和TERT启动子突变(OR=10.95)是独立预测因子，为临床治疗决策提供新靶点。该成果发表于《Diagnostic Pathology》，为RAI难治性DTC的精准诊疗开辟新路径。
甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤，其中分化型甲状腺癌(DTC)占90-95%。虽然手术联合放射性碘(RAI)治疗使多数患者预后良好，但约30%会出现局部复发，10%发生远处转移，其中三分之二最终发展为RAI难治性状态。这一转变导致患者10年生存率骤降至不足10%，中位生存期仅2.5-3.5年，成为临床治疗的重大挑战。目前缺乏可靠的早期预测指标，使得部分患者可能接受无效的RAI治疗，延误最佳治疗时机。
为破解这一难题，印度尼西亚万隆哈桑·萨迪金总医院的研究团队开展了一项开创性研究。他们聚焦两个关键分子——AXL受体酪氨酸激酶和TERT启动子突变。AXL作为TAM家族成员，通过激活MAPK/ERK和PI3K通路促进肿瘤进展；而TERT启动子突变(c.-124 C>T和c.-146 C>T)通过增强端粒酶活性赋予癌细胞"永生"特性。前期研究提示二者可能与RAI耐药相关，但缺乏系统验证。
研究团队采用多学科方法展开探索。通过回顾性分析2016-2021年间81例接受甲状腺切除术和至少两次RAI治疗的DTC患者资料，中位随访30个月。根据2015年美国甲状腺协会(ATA)标准将患者分为RAI难治组(44.4%)和非难治组。采用免疫组化评估AXL表达(阈值10%)，Sanger测序检测TERT启动子C228T/C250T突变，同时收集包括组织学亚型、TNM分期等完整临床病理特征。
关键技术方法包括：1)基于医院队列的回顾性研究设计；2)免疫组化检测AXL蛋白表达；3)Sanger测序分析TERT启动子突变；4)多变量逻辑回归分析预测因素。样本来自福尔马林固定石蜡包埋组织，经病理专家复核确保质量。
主要研究结果如下：
患者特征与RAI难治性相关性
81例患者中RAI难治性发生率达44.4%。单变量分析显示，组织学侵袭亚型(OR=13.68)、TNM II-IV期(OR=48.18)、淋巴管侵犯(LVI)(OR=24.36)和显微镜下甲状腺外扩展(m-ETE)(OR=24.73)均与RAI难治性显著相关(p<0.001)。但多变量分析中，仅侵袭亚型保持独立预测价值(OR=74.75)。
AXL表达的预测价值
免疫组化显示AXL主要定位于肿瘤细胞膜和胞质。RAI难治组83.3%呈高表达，显著高于非难治组的46.7%(p=0.001)。多变量分析确认高AXL表达是独立预测因子(OR=44.98)，提示其通过抑制钠碘同向转运体(NIS)功能导致RAI摄取障碍。
TERT启动子突变的预测作用
Sanger测序检出28.4%病例存在TERT突变(C228T占17例，C250T占6例)。突变率在RAI难治组达58.3%，显著高于非难治组的4.4%(p<0.001)。多变量分析证实其独立预测价值(OR=10.95)，可能与端粒酶激活导致的治疗抵抗有关。
多因素预测模型
最终模型整合三个独立预测因素：侵袭亚型、AXL高表达和TERT突变。该模型为临床识别高风险患者提供实用工具，尤其对指导是否采用酪氨酸激酶抑制剂等替代治疗具有重要价值。
讨论与结论指出，这是首次系统证实AXL和TERT启动子突变对RAI难治性DTC的预测价值。AXL通过RTK/BRAF/MEK/ERK通路抑制甲状腺特异性转录因子PAX8，进而下调NIS表达；而TERT突变通过端粒维持和非经典功能促进治疗抵抗。二者协同作用可能解释部分病例的快速进展。
研究局限性包括样本量较小和缺乏BRAF/RAS突变数据。但发现具有重要转化价值：一方面，AXL抑制剂如卡博替尼(cabozantinib)已进入III期临床试验，本研究为其精准应用提供依据；另一方面，TERT突变检测可早期识别高风险患者，避免无效RAI治疗。
这项研究为RAI难治性DTC的分子机制提供了新见解，建立的预测模型有望改善临床决策。未来研究应扩大样本验证，并探索AXL靶向治疗与再分化治疗的联合策略，为这一难治性疾病带来新的治疗希望。
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