综述：利用干细胞衍生的外泌体：一种有前景的脊髓损伤无细胞治疗方法

时间：2025年4月18日

来源：Stem Cell Research & Therapy

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这篇综述聚焦脊髓损伤（SCI）治疗，介绍干细胞衍生外泌体。其具有生物相容性好、免疫原性低等优势，通过促进神经再生、减轻炎症等修复 SCI。但临床转化面临挑战，如外泌体分离标准化等问题，值得关注。

脊髓损伤现状与治疗困境

脊髓损伤（Spinal Cord Injury，SCI）是中枢神经系统的严重创伤性疾病，常由交通事故、运动损伤等导致。其病理生理过程复杂，分为初始损伤和继发性损伤。初始损伤由外部创伤造成脊髓组织机械性损伤，导致神经元死亡和血管受损。继发性损伤在初始创伤后数小时至数周内发生，涉及炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等多种机制，最终导致神经元和神经胶质细胞大量丢失，引发长期感觉、运动和自主神经功能障碍，严重影响患者生活质量。

目前的治疗策略主要包括减压和稳定手术、支持性医疗护理和物理康复治疗，但疗效有限，难以逆转神经损伤。因此，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。

干细胞与外泌体的特性

干细胞具有自我更新和分化为多种细胞类型的能力，为 SCI 治疗带来希望。用于 SCI 治疗研究的干细胞包括神经干细胞（Neural Stem Cells，NSC）、间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSC）、胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells，ESC）、诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells，iPSC）和牙髓干细胞（Dental Pulp Stem Cells，DPSC）等。然而，干细胞治疗面临免疫排斥、致瘤风险、移植细胞存活率低等挑战。

外泌体是细胞分泌的直径为 30 - 150nm 的膜结合囊泡，富含蛋白质、脂质、mRNA、miRNA 等生物活性分子。与直接使用干细胞相比，外泌体具有生物相容性高、循环稳定性好、免疫原性低、无致癌性、可编辑、能通过血脊髓屏障（Blood-Spinal Cord Barrier，BSCB）、易于储存等优点，逐渐成为 SCI 治疗研究的热点。

不同干细胞来源外泌体治疗 SCI 的机制

NSC 来源的外泌体：NSC 可分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。NSC 来源的外泌体富含神经生长因子（Nerve Growth Factor，NGF）、脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF）和多种 miRNA。它通过调节凋亡和自噬，如激活 miR-374-5p/STK-4 轴促进自噬、抑制神经元凋亡；抑制促炎细胞因子 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 的表达，减轻神经炎症；促进血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）A 的分泌，促进微血管再生等机制，促进 SCI 后的功能恢复。但目前其应用主要处于基础研究阶段，作用机制尚需进一步明确，临床应用的安全性和有效性也有待评估。
MSC 来源的外泌体：MSC 来源广泛，免疫调节能力强。其外泌体通过多种机制促进 SCI 修复：在抗炎方面，通过靶向关键炎症通路（如 TLR4/NF-κB 轴）、重编程免疫景观（调节小胶质细胞和巨噬细胞的表型）、抑制促炎因子表达等方式减轻炎症；在促进血管生成和 BSCB 修复方面，能促进内皮细胞形成毛细血管样结构、增加 VEGF 表达、抑制铁死亡、改善 BSCB 完整性；在抑制细胞凋亡和促进神经再生方面，可抑制细胞死亡信号通路、促进神经干细胞分化和轴突生长。不过，MSC 来源外泌体的研究也面临机制复杂、结果不一致等问题。
iPSC 来源的外泌体：iPSC 由体细胞重编程而来，分化潜力类似 ESC 且无伦理问题。iPSC 来源的外泌体中，miR-199b-5p 可激活 PI3K 信号通路，促进巨噬细胞从 M1 向 M2 极化，减轻炎症；miR-23b、miR-21-5p 和 miR-199b-5p 可抑制神经元炎症；let-7b-5p 可减少小胶质细胞 / 巨噬细胞的焦亡，促进轴突生长。虽然相关研究相对较少，但展现出了潜在的应用价值。
DPSC 来源的外泌体：DPSC 来源的外泌体可通过抑制 ROS-MAPK-NFκB P65 信号通路，减少巨噬细胞 M1 极化，减轻炎症和神经损伤，促进 SCI 后的功能恢复。且 DPSC 可从废弃牙齿中无创提取，无伦理问题，具有成为安全有效治疗策略的潜力。

临床转化面临的挑战

尽管干细胞来源的外泌体在 SCI 治疗的临床前研究中展现出潜力，但目前仅有一项临床研究。该研究是针对完全性亚急性 SCI 患者的单中心 I 期、小样本、非对照试验，因患者还接受了其他干预措施，难以准确评估外泌体的临床疗效，反映出该领域仍处于起步阶段。

在临床转化过程中，面临诸多挑战：生产和表征标准化方面，现有的外泌体分离方法在产量、纯度和可扩展性上存在差异，影响研究重复性和监管审批；优化和溶剂兼容性方面，外泌体的最佳剂量和理想溶剂比例尚未确定；递送途径和生物利用度方面，不同递送途径各有利弊，如静脉注射虽微创但损伤部位外泌体积累少，局部注射虽能提高生物利用度但操作复杂；剂量、靶点特异性和物种差异方面，临床前模型的靶点在人体中可能不同，物种差异也会影响外泌体的分布和作用效果。