综述：非洲临床样本中肺炎克雷伯菌碳青霉烯耐药基因的流行情况：系统综述和荟萃分析

时间：2025年4月19日

来源：BMC Infectious Diseases

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这篇系统综述和荟萃分析聚焦非洲临床样本中的肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae），发现其碳青霉烯耐药基因（如 bla_{OXA - 48}、bla_{NDM - 1} 等）总体流行率达 34.0%，且呈上升趋势。该研究对了解耐药现状、制定防控策略意义重大，值得一读。

肺炎克雷伯菌碳青霉烯耐药基因研究背景

肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）是一种机会致病菌，可引发肺炎、血流感染和尿路感染等多种疾病，在医疗环境和社区中均有传播。碳青霉烯类抗生素是治疗由产超广谱 β - 内酰胺酶（ESBL）的肺炎克雷伯菌引起感染的首选药物。然而，近年来碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌（CRKP）逐渐增多，已被列入世界卫生组织（WHO）2024 年重点细菌病原体名单，成为严重的公共卫生问题。

碳青霉烯耐药主要源于多种机制，其中编码碳青霉烯酶的基因发挥了重要作用。这些基因产生的酶能够水解碳青霉烯类抗生素的 β - 内酰胺环，使其失去抗菌活性。常见的碳青霉烯酶基因包括肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（bla_KPC）、氧亚胺基 β - 内酰胺酶（bla_OXA）、维罗纳整合子编码的金属 β - 内酰胺酶（bla_VIM）、亚胺培南酶（bla_IMP）和新德里金属 β - 内酰胺酶（bla_NDM）等。由于碳青霉烯类抗生素常作为治疗多重耐药（MDR）革兰氏阴性菌（GNB）的最后一道防线，CRKP 的出现使得临床治疗面临巨大挑战，患者的死亡率增加，医疗成本也大幅上升。

在非洲，由于面临一系列社会经济、基础设施、卫生、环境卫生和实验室条件等方面的挑战，抗菌药物耐药性的防控工作更加困难。目前，关于非洲临床分离的肺炎克雷伯菌中碳青霉烯耐药基因突变的总体流行率数据有限，这严重阻碍了对该问题的深入了解。因此，开展这项系统综述和荟萃分析，对于评估非洲肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶编码基因变异的流行率具有重要意义。

研究方法

遵循规范与注册：本研究严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，并将研究方案提交至国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）。
数据来源与检索策略：通过电子数据库（PubMed/Medline、Scopus 和 Science Direct）、搜索引擎（Google Scholar）以及各机构的在线存储库或登记处检索相关文献。检索时间范围为 2010 年 1 月至 2023 年 12 月，检索语言限定为英文。使用医学主题词（MeSH）和关键词进行检索，包括 “prevalence”“epidemiology”“carbapenemases”“carbapenemase gene”“bla_OXA”“bla_NDM”“bla_VIM”“bla_KPC”“bla_IMP”“Klebsiella Pneumoniae”“Enterobacteriaceae” 和 “Africa” 等，并通过 “AND” 和 “OR” 布尔运算符进行组合检索。
纳入与排除标准：纳入标准包括研究报告了肺炎克雷伯菌分离株碳青霉烯酶基因检测结果、采用适当的检测技术、涉及临床样本中的肺炎克雷伯菌分离株、以英文发表、发表时间在 2010 - 2023 年之间、在非洲开展以及研究设计为回顾性或前瞻性。排除标准为综述文章、信件、病例报告、病例对照研究、会议论文，以及存在方法学问题（如测量不明确、诊断标准不完整、选择偏倚、研究人群和标本定义不清晰）的研究。
研究选择与质量评估：使用 EndNote 软件导出检索到的研究并去除重复项。由多名评审员（AS、GK、MN 和 MAR）独立评估文章标题和摘要的 eligibility ，如有分歧则由第三名评审员（MAR）参与讨论达成共识。对入选文章的全文进行独立评审，同样通过讨论解决分歧。使用乔安娜布里格斯研究所（JBI）推荐的批判性评价清单对所有入选文章进行质量评估，质量得分达到 50% 及以上的研究才被纳入系统综述和荟萃分析。
数据提取：由两名评审员（AS 和 MAR）独立对最终纳入分析的文章进行数据提取，使用标准化的数据提取表记录相关信息，包括作者姓名、发表年份、研究国家、研究设计、样本量、临床样本类型、检测基因产生的细菌分离株数量、碳青霉烯酶检测方法、肺炎克雷伯菌中碳青霉烯酶编码基因类型、基因数量以及肺炎克雷伯菌基因型（序列类型，ST）。
研究结果与数据分析：研究的主要结果是临床标本中肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶编码基因的合并流行率，仅纳入经分子生物学证实产生碳青霉烯酶基因的肺炎克雷伯菌分离株。使用 STATA 17 软件进行数据分析，采用随机效应模型计算总体合并流行率，并评估研究间的异质性（通过逆方差 I² 统计量）。进行亚组分析以探讨不同因素（研究国家、发表年份和样本量）对合并估计值的影响。通过漏斗图和 Egger 回归检验评估发表偏倚，并进行敏感性分析以评估单个研究对总体估计的影响。对于报告肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶编码基因产生率为零的研究，应用连续性校正以避免出现零标准误差。

研究结果

检索结果：通过检索电子数据库、搜索引擎和机构存储库等，共识别出 11376 项潜在相关研究。去除 2033 项重复项后，经标题和摘要筛选排除 8580 项不符合要求的研究。对剩余的 763 项全文文章进行深入审查，最终排除 714 项，主要原因包括全文无法获取、缺乏基因鉴定、研究在非洲以外地区开展以及未纳入感兴趣的研究对象年龄信息等。最终，49 项研究被纳入最终的定量分析（荟萃分析）。
纳入研究的特征：纳入的 49 项研究来自 15 个非洲国家，其中埃及的研究数量最多（n = 13）。44 项研究为前瞻性研究，其余为回顾性研究。研究共鉴定出 2237 个碳青霉烯酶产生基因，占 8021 个分离株的 27.89%。在这些基因中，bla_{OXA - 48} 最为常见，占所有鉴定基因的 54.7%，其次是 NDM - 1、VIM 和 KPC 基因，分别占 28.0%、8.2% 和 5.1%。
荟萃分析结果
- 碳青霉烯酶基因总体合并流行率：非洲临床样本中肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶编码基因的总体合并流行率为 34.0%（95% CI：26.01 - 41.98%），研究间存在显著异质性（I² = 99.3%）。亚组分析显示，2010 - 2016 年的流行率为 22.73%（95% CI：9.52 - 35.94%），2017 - 2023 年上升至 35.52%（95% CI：26.66 - 44.37%）。不同国家之间的流行率差异显著，肯尼亚最低（2.9%，95% CI：− 0.1 – 5.9%），埃及较高（50.2%，95% CI：36.4 - 63.9%），苏丹最高（65.0%，95% CI：38.0 - 92.0%）。漏斗图显示研究存在发表偏倚，但敏感性分析表明单个研究对合并估计的影响不显著，结果较为稳健。
- bla_{OXA - 48} 基因的合并流行率：bla_{OXA - 48} 基因的总体估计流行率为 16.96%（95% CI：12.17 - 21.76%），研究间异质性较高（I² = 98.1%）。亚组分析显示，2010 - 2016 年的流行率为 7.8%（95% CI：4.6 - 11.1%），2017 - 2023 年为 18.5%（95% CI：13.1 - 23.9%）。不同国家间的流行率差异明显，从肯尼亚的 1.5%（95% CI： - 0.7 - 3.6%）到南非的 50.3%（95% CI：24.3 - 76.2%）不等。漏斗图和 Egger 回归检验表明存在发表偏倚，经 trim - and - fill 分析调整后，流行率为 20.4%（95% CI：15.7 - 25.1%）。敏感性分析显示单个研究对总体估计的影响不显著。
- bla_{NDM - 1} 基因的合并流行率：bla_{NDM - 1} 基因的合并流行率估计为 15.08%（95% CI：9.79 - 20.37%），I² 值为 99.5%，表明异质性较高。亚组分析显示，2010 - 2016 年的流行率为 1.7%（95% CI：0.4 - 3.0%），2017 - 2023 年升至 15.1%（95% CI：9.8 - 20.3%）。国家间流行率差异显著，肯尼亚最低（1.5%，95% CI：− 0.7 – 3.6%），苏丹最高（30.7%，95% CI：2.9 - 58.6%）。样本量小于 100 的研究中，bla_{NDM - 1} 基因的合并流行率为 18.7%（95% CI：10.6 - 26.6%），大于 100 的研究中为 8.6%（95% CI：4.4 - 12.9%）。漏斗图和 Egger 回归检验显示存在发表偏倚，trim - and - fill 分析调整后，流行率为 19.3%（95% CI：14.3 - 24.2%）。敏感性分析表明单个研究对总体估计影响不显著。
- 其他碳青霉烯耐药基因的合并流行率：bla_VIM、bla_IMP 和 bla_KPC 基因的合并流行率分别为 10.64%（95% CI：6.02 - 15.25%）、6.59%（95% CI：4.40 - 8.78%）和 4.87%（95% CI：3.01 - 6.73%），这些基因的研究间也存在显著变异性，I² 值分别为 56.1%、95.0% 和 90.5%。漏斗图显示这些基因的研究存在发表偏倚，Egger 回归检验也表明发表偏倚具有边缘显著性。对于 bla_KPC 基因，经 trim - and - fill 分析调整后，流行率为 2.4%（95% CI：0.2 - 4.5%）。
- 共存基因的合并流行率：研究还对共存的碳青霉烯耐药基因的合并流行率进行了估计。其中，bla_{VIM + OXA - 48}、bla_{IMP + OXA - 48} 和 bla_{NDM + OXA - 48} 基因的合并流行率分别为 2.5%（95% CI：1.1 - 3.9%）、1.5%（95% CI：0.4 - 2.6%）和 4.5%（95% CI：2.4 - 6.7%）。
- 耐药基因的国家分布：肺炎克雷伯菌分离株中碳青霉烯耐药基因的国家分布存在显著区域差异。埃及和南非的流行率较高，分别占 31.9% 和 26.4%，表明这些地区是耐药的重要热点区域。

讨论

肺炎克雷伯菌是全球重点关注的病原体之一，自 1996 年首次报告碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌以来，其发病率显著上升。耐药主要源于获得性碳青霉烯酶的产生以及 ESBL 活性等多种机制，导致该菌对多种抗生素产生耐药性，给临床治疗带来极大困难。在全球范围内，新的有效抗菌药物研发进展缓慢，因此了解碳青霉烯耐药基因在不同地区的出现和分布情况至关重要。

本研究中，非洲肺炎克雷伯菌分离株中碳青霉烯酶编码基因的总体合并流行率为 34.0%，与亚洲国家的系统综述结果（32.5%）相近，但低于印度（55.4%）和伊朗（42.1%）等部分国家的研究结果，高于伊朗另一项研究（23.0%）。这种差异可能与医院住院时间长短、先前抗生素暴露、耐药菌株的传播、抗生素滥用以及感染控制措施不足等因素有关。

bla_{OXA - 48} 基因的流行率在本研究中为 16.96%，与中国的研究结果（14.98%）和中低收入国家的系统综述结果一致，但低于伊朗的部分研究（44.3%、38.01%），高于伊朗的其他研究（5.96%、1.1%）。bla_{OXA - 48} 基因流行率上升可能与实验室检测挑战和感染控制措施实施延迟有关。

bla_{NDM - 1} 基因的总体合并流行率为 15.08%，低于印度（24.4%）、阿拉伯海湾国家（26.9%）、亚洲国家系统综述（32.5%）和伊朗（29.8%）的研究结果，但高于中国（6.6%）和土耳其（1.3%）。这凸显了在医院环境中对这些基因进行监测以有效预防和控制感染的重要性。

研究还发现，共存基因中 bla_{OXA - 48} + bla_{NDM - 1} 的流行率最高，为 4.52%。这表明碳青霉烯耐药菌株的复杂性增加，进一步加大了治疗难度。总体而言，CRKP 分离株的合并流行率为 26.2%，与尼日利亚（26.3%）、美国长期急性护理医院网络（24.6%）和全球医院获得性碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌研究（28.69%）的结果相近，但低于伊朗（42.1%、45.8%）和中国（41.25%）的部分研究，高于中低收入国家系统综述（0.3%）、肺炎克雷伯菌定植系统综述（5.43%）和东非系统综述（15.0%）的结果。这些差异可能与不同地区控制耐药细菌的政策实施情况有关。

亚组分析显示，碳青霉烯耐药基因的合并流行率从 2010 - 2016 年的 22.7% 上升至 2017 - 2023 年的 35.5%，可能原因包括检测技术改进、碳青霉烯类抗生素使用增加、数据报告增多、全球旅行和贸易促进耐药菌株传播，以及检测方法和能力差异、卫生条件不同等。

研究局限性

本研究存在一定局限性。分析仅局限于英文文献，可能遗漏其他语言的相关研究。纳入研究在研究国家方面存在显著异质性，不同国家的研究可能受到不同因素影响。此外，随着时间推移，抗菌药物敏感性标准和解释标准发生变化，可能导致研究结果的解释和结论存在差异。而且，碳青霉烯耐药的合并估计可能基于分离株数量较少且耐药率波动较大的研究，影响结果的准确性。