随着人们寿命的延长，癌症的发病率也在不断上升，尤其是在老年人群中。免疫检查点抑制剂（ICIs）作为一种新型的癌症治疗手段，通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤，已经在多种癌症的治疗中取得了显著的效果。然而，免疫系统会随着年龄的增长而发生变化，这种变化对 ICIs 治疗癌症的效果有何影响，一直是科学界关注的焦点。此前，虽然有研究表明 ICIs 在老年患者中的疗效与年轻患者相似，但具体的免疫机制却并不清楚。为了深入了解这一问题，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的研究人员开展了一项前瞻性研究。
这项研究发表在《Nature Communications》上，研究人员对 104 例接受 ICIs 治疗的癌症患者进行了研究，旨在探讨年龄对癌症患者接受 ICIs 治疗时免疫反应的影响。研究人员通过对患者外周血样本的分析，试图揭示年轻和老年患者在免疫细胞组成、细胞因子反应等方面的差异，以及这些差异如何影响 ICIs 的治疗效果。
研究人员在研究过程中，运用了多种技术方法。首先，采用前瞻性收集样本的方法，从 2021 年 6 月至 2022 年 10 月在约翰霍普金斯大学招募接受 ICIs 治疗的实体瘤患者，获取患者的外周血样本及临床数据。其次，利用高通量 32 重细胞因子检测技术，分析患者血浆中细胞因子的水平变化。此外，通过时间飞行质谱技术（CyTOF）对免疫细胞进行深度表型分析，全面了解免疫细胞的组成和功能变化。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 临床特征和结局：研究发现，老年（≥65 岁）和年轻（<65 岁）患者在接受 ICIs 治疗时，基线人口统计学特征、肿瘤类型、治疗方案等方面无显著差异。在晚期 / 转移性疾病患者中，两组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）也无显著差异。老年患者的缓解率略高于年轻患者，且有发生更高等级免疫相关不良事件（irAEs）的趋势，但差异均未达到统计学意义。在生物标志物方面，老年和年轻患者在肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星高度不稳定 / 错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）状态以及程序性死亡配体 1（PD-L1）表达等方面均无显著差异123。
- 细胞因子变化：在细胞因子方面，治疗前，老年和年轻患者的循环细胞因子水平无显著差异，但老年患者的 CXCL9 和 IL-6 水平有升高趋势。治疗后，老年患者的 CCL2、CCL5、IL-18 和 G-CSF 等细胞因子的绝对浓度低于年轻患者，且 IL-10、IL-12 (p40)、IL-15、IL-18 和 CCL2 等细胞因子的变化倍数更低，这表明老年患者对 ICIs 治疗的循环细胞因子反应减弱456。
- 免疫细胞组成和表型：在免疫细胞组成和表型方面，基线时，老年患者的 B 细胞、初始 CD8⁺和 CD4⁺辅助性 T 细胞比例较低，而自然杀伤（NK）细胞比例较高。接受 ICIs 治疗后，老年患者的初始 T 细胞进一步减少，且调节性 T 细胞（Tregs）的变化倍数低于年轻患者。此外，老年患者的初始 T 细胞表达更高水平的免疫检查点分子，如 PD-1、TIGIT 等，呈现出更接近记忆 T 细胞的表型71011。
- 免疫细胞与治疗反应的关系：在免疫细胞与治疗反应的关系上，老年患者中，ICIs 治疗的应答者与非应答者相比，效应 T 细胞和辅助性 T 细胞的比例更低，但治疗后效应 / 记忆 T 细胞的扩张更为显著。而年轻患者中，应答者和非应答者的免疫细胞比例变化无显著差异8912。
研究结论和讨论部分指出，尽管老年患者的免疫系统存在一定程度的衰退，如初始 T 细胞池减少、免疫细胞功能改变等，但 ICIs 在老年患者中的临床疗效与年轻患者相当。这表明老年患者的免疫系统虽然有变化，但仍能对 ICIs 治疗产生有效的反应。然而，老年患者独特的免疫表型，如初始 T 细胞的变化和免疫检查点分子的高表达，提示可能需要针对老年患者制定个性化的免疫治疗方案。例如，对于依赖初始 T 细胞的免疫治疗策略，在老年患者中可能效果不佳；而针对老年患者高表达的免疫检查点分子开发的新型 ICIs，可能会更有效地提高老年患者的治疗效果。这项研究为理解 ICIs 在不同年龄患者中的作用机制提供了重要依据，也为未来开发更有效的个性化免疫治疗策略奠定了基础。
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