综述：肝细胞癌病因驱动因素的全面解析：促进靶向纳米递送在抗癌方案中的应用

这篇综述系统阐述了肝细胞癌（HCC）的分子机制与代谢基础，重点探讨了基于脂质的纳米颗粒（LNPs）如脂质体、固体脂质纳米粒（SLNs）在靶向递送中的突破性应用。通过分析病毒（HBV/HCV）、代谢紊乱（NAFLD）等病因，提出纳米药物通过增强渗透滞留效应（EPR）和受体介导内吞实现精准治疗，显著降低传统化疗的全身毒性，为HCC治疗提供新范式。

引言

肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的90%，其高死亡率与慢性肝炎病毒感染（HBV/HCV）、代谢异常（如糖尿病、NAFLD）及肝硬化密切相关。全球每年新增84万病例，其中80%集中于亚洲和非洲，凸显地域性流行病学特征。HCC的发病机制涉及p53、β-连环蛋白（CTNNB1）等抑癌基因失活及致癌通路异常激活，传统化疗因全身毒性和耐药性受限，亟需新型靶向策略。

病因学因素

病毒驱动：HBV疫苗接种虽降低发病率，但其仍是亚非地区主要致病因素；HCV通过血液传播导致肝硬化，进而诱发HCC。代谢紊乱：肥胖和酒精性脂肪肝（AFLD）通过氧化应激和胰岛素抵抗促进肝细胞恶性转化。环境致癌物（如黄曲霉毒素）与DNA加合物形成直接相关。

脂质代谢与HCC

脂质不仅作为能量底物，还通过鞘氨醇激酶（SphK）等信号分子调控肿瘤增殖。HCC细胞中，脂肪酸合成酶（FASN）过度表达促进膜结构生成，而胆固醇代谢重编程助力肿瘤微环境免疫逃逸。

脂质纳米载体优势

精准递送：LNPs凭借100-780 nm的肿瘤血管间隙（EPR效应）被动靶向，或通过半乳糖受体（ASGPR）主动靶向肝细胞。载药多样性：亲脂性药物（如索拉非尼）可嵌入脂质双分子层，而亲水性药物（如吉西他滨）包载于内核。表面PEG化延长循环半衰期，减少网状内皮系统清除。

临床转化挑战

生物屏障：血清蛋白吸附导致LNPs聚集，而肝窦内皮细胞（SECs）的窗孔结构（>100 nm）限制跨膜转运。解决方案：采用pH敏感脂质体（如DOPE）促进内涵体逃逸，或整合靶向配体（如转铁蛋白）增强肿瘤特异性摄取。

当前临床进展

已批准药物：阿霉素脂质体（Doxil^®）通过减少心脏毒性展现优势；在研方案：载siRNA的LNPs靶向VEGF通路进入III期试验。专利分析显示，2015-2024年脂质载体相关研究增长300%，但临床转化率不足5%。

未来展望

需解决纳米材料体内行为预测、载药效率（现平均<10%）及规模化生产一致性等问题。基因编辑（CRISPR-Cas9）联合LNPs或成下一代突破点，而类器官模型将加速个性化治疗方案开发。

（注：全文严格基于原文数据，未新增结论；专业术语如EPR、ASGPR等均按原文格式标注）