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这篇综述聚焦载脂蛋白 E（APOE）与阿尔茨海默病（AD）。APOE 的不同亚型对 AD 风险影响各异，它参与 AD 多种病理过程，如淀粉样蛋白 -β（Aβ）聚集、tau 病理等。文中还探讨了基于 APOE 的治疗策略，为 AD 治疗研究提供重要参考。
载脂蛋白 E（Apolipoprotein E，APOE）是一种多功能蛋白，在大脑生理和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）发病机制中至关重要。它参与脂质运输、神经炎症和神经元修复等过程。APOE 在中枢神经系统（Central nervous system，CNS）中主要由星形胶质细胞分泌，小部分由小胶质细胞和神经元在病理条件下分泌。
APOE 基因位于 19 号染色体，编码三种主要亚型：apoE2、apoE3 和 apoE4。它们在 112 和 158 位氨基酸存在差异，导致结构和功能不同。apoE2 与 III 型高脂蛋白血症相关，其 N 端受体结合域构象改变，降低了与受体的亲和力，导致血浆水平升高。apoE4 的 C 端结构改变，影响脂质运输和受体相互作用，且稳定性较差。
APOE 通过与低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein，LDL）受体家族结合发挥生理作用，该家族包括 LDL 受体（LDLR）、低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1）、极低密度脂蛋白受体（VLDLR）和载脂蛋白 E 受体 2（ApoER2）等。不同 APOE 亚型与这些受体的结合亲和力不同，影响脂质摄取、Aβ 和 tau 的清除以及神经元的发育和功能 。
大脑胆固醇主要由胶质细胞合成，APOE 在胆固醇运输中起关键作用。它与磷脂等形成类似高密度脂蛋白（HDL）的颗粒，通过 ABC 转运蛋白家族进行脂化。APOE 对维持神经元膜完整性和支持神经元功能至关重要，同时还参与脂质、葡萄糖、铁代谢以及细胞自噬和铁死亡等过程。
在脂质代谢方面，APOE 通过与受体结合介导脂质内吞，但不同亚型的脂质结合和运输能力不同，apoE4 脂质化程度低，与较小脂质复合物相关，影响神经元脂质代谢和大脑脂质组。在葡萄糖代谢中，AD 患者存在葡萄糖低代谢，APOE 基因型影响葡萄糖摄取和代谢途径，apoE4 可能导致能量不足和氧化应激增加。
自噬对维持细胞健康至关重要，apoE4 与自噬受损有关，它可抑制神经元自噬，且在 ε4 携带者中，FOxO3a 转录因子受抑制，导致自噬和线粒体自噬功能障碍，tau 蛋白积累。铁代谢方面，大脑铁含量升高与 AD 相关，APOE 调节大脑铁水平，其水平变化可能导致铁失调、氧化应激和神经元损伤。
铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡方式，APOE 可保护神经元免受脂质过氧化，抑制铁死亡。apoE4 破坏神经元与星形胶质细胞间的代谢关联，且 APOE ε4 携带者大脑中脂质过氧化物水平升高，表明铁死亡可能是 AD 神经退行性变的机制之一。
APOE 参与多种病理机制，影响 AD 等疾病的发生发展。在动脉粥样硬化和血管性痴呆方面，APOE ε4 增加心血管疾病和动脉粥样硬化风险，而 APOE ε2 具有保护作用。动脉粥样硬化与血管性痴呆密切相关，apoE 缺乏会加重血管脂质沉积和炎症。
血脑屏障（Blood-brain-barrier，BBB）对维持 CNS 稳态至关重要，APOE 对其完整性有重要影响。apoE 缺乏会加剧年龄相关的 BBB 渗漏，apoE4 会增加 BBB 通透性，导致神经毒性蛋白进入大脑，引发神经元功能障碍和神经退行性变。
神经炎症在 AD 中起重要作用，APOE 参与调节神经炎症反应。APOE ε4 与微胶质细胞激活增加有关，影响 Aβ 和 tau 的清除，加重神经炎症。不同 APOE 亚型对微胶质细胞激活的影响复杂，与 Aβ 和 tau 聚集等因素有关。
APOE 与 Aβ 的产生、聚集和清除密切相关。APOE ε4 促进 Aβ 聚集和沉积，而 APOE ε2 具有保护作用。APOE 可能通过直接结合 Aβ、影响 Aβ 产生和降解等机制调节 Aβ 病理，且非脂化 APOE 与 Aβ 的结合和清除效率较低。
tau 病理是 AD 的主要特征之一，APOE4 与 tau 蛋白磷酸化和神经退行性变增加有关。在 tauopathy 小鼠模型中，apoE4 加剧 tau 病理，但其作用机制尚不完全清楚，可能与神经炎症等有关 。
家族性阿尔茨海默病（Familial Alzheimer’s disease，FAD）由 APP、PSEN1 和 PSEN2 基因突变引起。APOE 在 FAD 中起重要作用，APOE ε4 加速 FAD 患者认知衰退，APOE ε2 则具有保护作用。
APOE3 Christchurch 变异体对 FAD 具有显著保护作用，携带该变异体的患者 tau 病理减轻，认知功能保存较好。其保护机制可能与降低与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）的结合亲和力，抑制 tau 病理传播有关。
REELIN COLBOS 变异体也与 FAD 保护相关，它通过激活 Dab1 信号通路，减少 tau 蛋白磷酸化。这表明不同的 APOE 受体可能参与 tau 病理传播和神经保护过程 。
APOE 基因型对 AD 风险的影响受种族、性别和表观遗传等因素影响。东亚人携带 APOE ε4 的 AD 风险最高，非洲人风险较低，这与当地遗传背景和 APOE 表达调控有关。在混合人群中，APOE ε4 风险因地区血统而异，且 APOE ε2 的保护作用存在性别差异。
基于 APOE 的治疗策略包括增加 APOE 脂化、纠正 APOE4 结构、调节 APOE 表达水平、靶向 APOE 受体和基因治疗等。增加 APOE 脂化的药物如 Bexarotene 在动物模型和临床试验中效果不佳，且存在外周脂质代谢副作用。
结构纠正策略旨在使用小分子破坏 apoE4 的结构域相互作用，使其结构更接近 apoE3，如 GIND25 和 PH002 等化合物在细胞实验中显示出一定效果，但体内数据仍缺乏。调节 APOE 表达水平的方法包括使用反义寡核苷酸（ASO）和抗体，可减少 Aβ 沉积，但需进一步验证疗效和副作用。
靶向 APOE 受体可促进 Aβ 和 tau 的清除，如调节 ApoER2 信号通路。基因治疗方面，腺相关病毒（AAV）介导的 apoE2 或 apoE2 Christchurch 变异体表达在小鼠模型中可抑制淀粉样蛋白和 tau 病理，具有潜在临床应用前景。此外，还有一些其他策略，如使用 Aβ 模拟肽破坏 Aβ 与 APOE 的相互作用，以及探索调节外周 APOE 水平对 AD 的治疗作用。
目前针对 Aβ 斑块清除的治疗方法存在认知改善有限和安全性问题，APOE 生物学为 AD 治疗提供了众多潜在靶点。APOE 在 AD 病理过程中起核心作用，其不同亚型对疾病风险影响差异显著。未来研究需深入了解 APOE 与受体的相互作用及下游信号通路，利用天然保护性 APOE 变异体开发更有效的治疗方法，同时考虑个体遗传背景差异，实现精准治疗。
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