1. 引言
多发性骨髓瘤（MM）是一种骨髓浆细胞异常增殖的血液恶性肿瘤，多发生于老年人，致病因素复杂。尽管 MM 治疗取得进展，但复发率高，因此寻找新的诊疗和预后靶点至关重要。N6- 甲基腺苷（m6A）修饰是常见的 RNA 修饰，近年来对其与非编码 RNA（ncRNA）关系的研究表明，二者相互作用，在 MM 的发生发展中具有潜在作用，有望成为 MM 治疗的新靶点。
2. m6A 修饰与 MM
2.1 m6A 修饰的研究进展
MM 在血液系统恶性肿瘤中，其发生、发展和预后的分子机制仍有许多未知。m6A 修饰在真核生物中普遍存在，可改变基因表达和功能，影响疾病进程。在 MM 中，m6A 修饰的各个阶段与 MM 的发生、发展、预后和治疗相关，但具体调控机制有待深入探索。
m6A 修饰的调节因子包括编码器（甲基转移酶）、解码器（m6A 去甲基化酶）和阅读器（m6A 甲基化阅读蛋白）。甲基转移酶如甲基转移酶样 3（METTL3）、甲基转移酶样 14（METTL14）和威尔姆斯瘤 1 关联蛋白（WTAP）等可使 mRNA 碱基发生 m6A 修饰；m6A 去甲基化酶包括脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）和人类 Alk B 同源物 5（ALKBH5）；m6A 甲基化阅读蛋白如 YTH N6- 甲基腺苷 RNA 结合蛋白 C1 - 2（YTHDC12）、YTH N6- 甲基腺苷 RNA 结合蛋白 C1 - 3（YTHDF1 - 3）等，可参与下游 mRNA 翻译降解和 miRNA 加工，干预疾病过程。
2.2 m6A 修饰与 MM 关系的研究进展
研究表明，m6A 修饰及其调节因子在多种癌症中失调，几乎所有已知的 m6A 调节蛋白都通过靶向特定基因调节肿瘤细胞和疾病进程。在 MM 中，m6A 甲基化相关酶作用广泛。METTL3 在 MM 中显著上调，通过 miR - 182/CAMK2N1 信号轴促进肿瘤生长，还影响 MM 细胞的增殖、凋亡和干性，但它在不同 MM 亚型中的作用可能存在差异。针对 METTL3 的治疗虽有潜力，但面临开发特异性抑制剂、有效递送和避免脱靶效应等挑战。
FTO 以 YTHDF2 依赖的方式靶向热休克因子 1（HSF1），促进 MM 细胞增殖、迁移和侵袭，还增强 MM 对硼替佐米的耐药性，降低 FTO 表达可能是治疗 MM 的新策略。ALKBH5 在原发性 MM 细胞系中高表达，可促进 MM 细胞增殖、侵袭和迁移，激活 NF - κB 和 MAPK 信号通路，敲除 ALKBH5 可能诱导细胞凋亡，其作为预后标志物和抑制剂对 MM 诊疗有潜在意义。
HNRNPA2B1 和 YTHDF2 等 m6A 阅读蛋白促进 MM 细胞增殖，与疾病严重程度和不良预后相关，其他如 HNRNPC 和 FTP 等也可作为不良临床结局的预后标志物。蛋白质精氨酸甲基转移酶 1（PRMT1）可甲基化 m6A 甲基转移酶复合物的关键成分 WTAP，敲低 PRMT1 抑制 MM 细胞增殖，但开发针对这些蛋白的小分子或抑制剂存在技术挑战，临床应用时需考虑副作用和特异性递送方法。
3. ncRNA
3.1 ncRNA 研究进展
ncRNA 是不编码蛋白质的 RNA，常见的有 miRNA、lncRNA 和 circRNA。ncRNA 可在转录和转录后水平发挥作用，参与基因表达的表观遗传调控，涉及多种生物学过程，影响多种疾病的发生发展。
3.2 circRNA 与 MM 的关系
circRNA 在多种癌症中被广泛研究，在 MM 中，它可通过多种途径干预疾病进程。例如，下调 Circ_0005615 可靶向 miR - 331 - 3p/IGF1R 轴，阻断 MM 细胞增殖；circRNA 还可影响 MM 细胞凋亡。circRNA 对 MM 预后也有重要意义，高表达的 circRFWD_2369aa、circCCT3 和 circ_0001821 等与不良预后相关。circRNA 的异常表达为 MM 治疗提供了新方向，脂质纳米颗粒（LNPs）已用于递送基于 circRNA 的疗法，在 MM 中的应用也在探索中。
3.3 lncRNA 与 MM 的关系
lncRNA 与 MM 的诊断、发展和治疗密切相关。研究发现，新诊断的 MM 患者中 lncRNA CATG00000112921.1 表达降低，可能作为诊断标志物，但该研究存在样本量小等局限性。lncRNA 在 MM 进展中作用多样，如 lncRNA FEZF1 - AS1 通过 IGF2BP1/BZW2 信号加速进展，lncRNA NBR 2 通过激活 AMPK/mTOR 途径抑制 MM 生长。在治疗方面，许多 lncRNA 如 lncRNA NORAD、lncRNA NEAT1 等影响 MM 细胞凋亡，lncRNA MALAT1 促进肿瘤发生和血管生成，lncRNA H19 参与破骨细胞分化等，但将 lncRNA 靶向药物递送至 MM 细胞仍面临挑战，需开发更高效安全的递送系统。
3.4 miRNA 与 MM 的关系
健康个体和 MM 患者的 miRNA 表达存在显著差异。一些 miRNA 如 miR - 26、miR - 1179 可抑制 MM 细胞增殖、促进凋亡；而 miR - 182 则促进 MM 细胞转移，表明 miRNA 在 MM 发展中具有调节和增殖双重作用。开发 miRNA 相关靶向药物调节其表达，可能加速细胞凋亡、减少转移、抑制 MM 进展。
miRNA 还与 MM 治疗耐药性相关，如高表达的 miR - 182 增强对卡博替尼的耐药性，miR140 - 5p 和 miR - 28 - 3p 抵抗硼替佐米，miR - 34a 抑制 CAR - T 细胞活性和杀瘤作用。此外，miRNA 可预测 MM 预后，如血清中 has - miR223 - 3p、miR - 16 和 miR - 21 等的表达变化与预后相关，扩大检测指标范围、增加样本量和随访时间，有助于更准确判断其在 MM 患者中的预后价值。
不同类型的 ncRNA 在 MM 的增殖、凋亡、血管生成、免疫逃逸、破骨细胞生成和耐药等方面发挥作用，影响 MM 的发生、发展、治疗和预后。由于 MM 是异质性疾病，未来可能需根据个体 ncRNA 表达谱制定个性化治疗方案，通过高通量测序和生物信息学分析精准识别 ncRNA 的直接靶基因，减少脱靶效应。
4. m6A 修饰与 ncRNA 的关系
4.1 m6A 修饰与 circRNA 的关系
m6A 修饰相关酶的异常可导致疾病。YTHDC1 作为 m6A 阅读蛋白，可影响 circRNA 的核输出。m6A 修饰在 circRNA 代谢的多个方面起关键作用，如调节 circRNA 的亚细胞定位、稳定性以及与 RNA 结合蛋白或 miRNA 的相互作用，进而影响疾病进程。深入研究 m6A - circRNA 轴对 MM 的影响，有助于寻找新的治疗靶点和生物标志物。
4.2 m6A 修饰与 lncRNA 的关系
m6A 修饰对 lncRNA 的作用具有两面性。一方面，它可促进肿瘤进展，如 m6A 甲基转移酶 ZCCHC4 下调 LncRNAGHRLOS，促进结直肠癌细胞增殖、迁移和侵袭；METTL14 通过上调 MSTRG.292666.16 的 m6A 修饰水平，促进非小细胞癌进展。另一方面，m6A 修饰也可抑制疾病进展，如 ZC3H13 稳定 lncRNA A1BG - AS1，预防前列腺癌细胞恶性肿瘤；METTL3 稳定 LINC00894，抑制甲状腺癌进展和淋巴结转移。在 MM 中，lncRNA FEZF1 - AS1 通过 m6A 修饰稳定 IGF2BP1 mRNA，促进 MM 细胞增殖，靶向该 lncRNA 或其与 IGF2BP1 的相互作用可能是潜在治疗策略。通过调节 m6A 相关蛋白表达，可控制 lncRNA 表达，影响疾病治疗。
4.3 m6A 修饰与 miRNA 的关系
在 MM 中，受 m6A 修饰影响的特定 miRNA 在调节细胞增殖、凋亡和耐药方面起关键作用。m6A 修饰的 miRNA 影响多种生物学过程，如 m6A 修饰诱导的 miR - 193a 富集在脓毒性心肌病心肌细胞炎症反应中起重要调节作用；减少 m6A 修饰与 miR - 140 - 3p 结合可促进结直肠癌发生；METTL3 介导的 m6A 修饰上调 miR - 19a - 3p，促进鼻咽癌细胞增殖和侵袭。这些研究为干预 miRNA 的 m6A 修饰预防疾病提供了依据，但目前研究存在体外实验局限性和靶向 miRNA 的脱靶效应等问题，需进一步在临床验证并优化策略。
m6A 修饰与各种 ncRNA 相互作用，调节 m6A 相关蛋白表达，影响多种癌症的细胞增殖、侵袭、转移和炎症反应，进而影响疾病的发生和治疗。虽然对 METTL3 的研究较多，但仍需深入研究 miRNA 的 m6A 修饰影响 MM 进展的具体机制，开发更有效的靶向疗法。
5. m6A 修饰通过干预 ncRNA 影响多发性骨髓瘤的进展
m6A 修饰与 ncRNA 关系密切，可通过多种途径调节 ncRNA，影响疾病进展。例如，METTL3 通过增强 PTCH1 的 m6A 修饰，上调其表达，促进食管癌细胞生长和干性，证实了 m6A 修饰调节 ncRNA 干预疾病进程的作用。
MM 患者常存在骨稳态失衡，表现为成骨细胞活性受抑制和破骨细胞生成过多。METTL3 可通过增加相关回路的 m6A 修饰水平，促进成骨细胞分化；miR - 615 - 3p 可调节 m6A 阅读蛋白 YTHDF2，影响 FBLN1 功能，进而影响脐带血间充质干细胞的成骨分化；MM 细胞中的 HnRNPA2B1 可上调 miR - 92a - 5p 和 miR - 373 - 3p 表达，激活破骨细胞生成，抑制成骨细胞生成。这些表明 m6A 修饰可能通过调节成骨细胞和破骨细胞活性影响 MM 进展。
许多研究间接或直接证实 m6A 修饰可调节 MM 中的 ncRNA，如 METTL3 调节 miRNA 表达影响 MM 发展，ALKBH5 上调和稳定在 MM 中升高的 lncRNA SNHG15。但目前对 MM 中 m6A 修饰与 ncRNA 关系的理解仍存在研究空白，需进一步深入研究。
6. 结论
目前对 m6A 修饰和 ncRNA 干预 MM 发生、发展和预后的研究较多，但 m6A 修饰通过调节 ncRNA 干预 MM 的直接证据仍不足。基于现有研究，推测有三种可能的治疗方法：敲低 ALKBH5 表达影响 ncRNA 表达，促进 MM 细胞凋亡，抑制 MM 生长；抑制 METTL3 表达，减少破骨细胞分化，促进成骨细胞生成，减缓疾病进展；降低 FTO 表达，控制 ncRNA 表达，降低 MM 患者对现有药物的耐药性，提高疗效，延长患者生存期。
这些方法在临床应用中存在困难，如开发高特异性抑制剂减少脱靶效应、优化递送系统克服骨髓微环境屏障、利用生物标志物对患者分层以提高治疗响应率等。未来研究可利用单细胞测序和类器官模型，探索 MM 异质性对 m6A - ncRNA 网络的影响，研究联合疗法的协同效应，为 MM 的诊断、治疗和预后提供更有效的方法。
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