综述：组织驻留记忆 T 细胞在肿瘤发生和癌症免疫治疗中的多方面作用

这篇综述聚焦组织驻留记忆 T（TRM）细胞，探讨其在肿瘤中的双重角色。TRM细胞既能通过细胞毒性作用抑制肿瘤生长，又可能在特定情况下促进肿瘤进展。同时还讨论了其在癌症免疫治疗中的应用及挑战，为相关研究提供重要参考。

组织驻留记忆 T 细胞概述

组织驻留记忆 T（TRM）细胞是记忆 T（TMEM）细胞的特殊亚群，永久定位于外周非淋巴组织（NLTs）。它由初始 T（TN）细胞经抗原呈递细胞激活分化而来，通过下调 S1PR1、CCR7 和 L - selectin（CD62L）等分子，同时上调 CD69、CD103 和 CD49a 等组织驻留分子，从而定居在 NLTs。TRM细胞不仅参与全身免疫保护，还在肿瘤监测和清除中发挥重要作用，但异常的TRM细胞活动也与多种炎症性疾病和免疫相关不良事件有关。

肿瘤浸润TRM细胞的特征

肿瘤浸润TRM细胞表达特定表面标记和转录因子。其组织驻留标记如 CD69、CD103 和 CD49a 表达水平高于健康组织中的TRM细胞，有助于其在肿瘤微环境（TME）中定位。同时，它们还上调 Blimp - 1、Hobit、Notch 和 Runx3 等转录因子，对TRM细胞的生成、维持和功能发挥至关重要。此外，肿瘤浸润TRM细胞高表达免疫检查点受体，如 PD - 1、CTLA - 4 等，这些受体在维持免疫耐受的同时，也可被肿瘤细胞利用，诱导TRM细胞耗竭；不过，其表面的共刺激分子 4 - 1BB 也能增强TRM细胞在 TME 中的激活潜力。

TRM细胞在癌症中的保护作用

癌症治疗一直是医学难题，免疫疗法成为研究热点，TRM细胞在其中备受关注。

1. 肺癌：非小细胞肺癌（NSCLC）中，肿瘤浸润TRM细胞高表达免疫检查点分子，低表达激活标记 KLRG1。高表达 CD103 的 TILs 可增强 Notch 信号，促进肺TRM细胞增殖和 IFNG 基因表达；肿瘤特异性肺TRM细胞中 Hobit 表达升高，有助于维持细胞存活和发挥抗肿瘤炎症作用。
2. 皮肤癌：皮肤癌分为非黑色素瘤和黑色素瘤，黑色素瘤致死率高。皮肤癌中CD103+TRM细胞高表达 CD39、PD - 1 等分子。在小鼠模型中，CD8+TRM细胞可通过激活树突状细胞（DCs）增强抗肿瘤免疫，引流淋巴结中的CD8+TRM细胞能提供长期免疫保护，提高黑色素瘤患者生存率。
3. 脑癌：胶质瘤中，脑肿瘤特异性TRM细胞高表达免疫检查点受体。CD8+TRM细胞可通过 TILs 有效对抗胶质母细胞瘤，高表达 CD69 和 CD103 与患者生存率提高相关，瘤内注射病毒衍生肽激活病毒特异性TRM细胞可增强抗肿瘤效果。
4. 结直肠癌：结直肠癌（CRC）中TRM细胞高表达免疫检查点受体和转录因子 Hobit。肿瘤组织中CD8+CD103+TRM细胞密度高与良好预后相关，Hobit 上调与肿瘤浸润能力、T 细胞受体（TCR）反应性及相关基因表达增强有关，且CD8+TRM细胞在微卫星不稳定高（MSI - H）的结直肠癌中更为丰富，有助于控制肿瘤生长。
5. 其他癌症：在肝脏、肾脏和生殖器官等组织中，TRM细胞也参与免疫监视和肿瘤调节。如基于聚乳酸 - 乙醇酸共聚物（PLGA）的纳米 / 微粒疫苗可激活肝脏中的非肿瘤特异性CD8+TRM细胞，增强对肝细胞癌（HCC）的免疫反应；肾癌（RCC）中，CD103+TRM细胞数量与患者生存期延长相关，是潜在治疗靶点；卵巢癌中，祖细胞样TRM细胞可补充效应TRM细胞，CD103+TRM细胞密度高与预后改善相关。

TRM细胞在癌症中的不利作用

尽管TRM细胞有保护作用，但在某些情况下也会促进疾病进展。

1. 肺癌：部分研究表明，肺癌中TRM细胞数量虽与预后相关，但高密度的CD8+CD103+TRM细胞可能无法有效控制肿瘤生长，甚至会营造免疫抑制环境，影响肿瘤对免疫治疗的反应；有吸烟史患者的肺部TRM细胞可促进肿瘤免疫逃逸。此外，肿瘤浸润CD103+Treg细胞与患者预后不良有关。
2. 皮肤癌：皮肤癌中，表达特定标记的TRM细胞频率与癌症发病率正相关，如CD8+CD103+TRM细胞与皮肤鳞状细胞癌（cSCC）转移时间缩短有关，这可能是因为其高表达抑制性分子，分泌免疫抑制细胞因子 IL - 10，营造免疫抑制微环境。
3. 脑癌：脑TRM细胞虽参与抗肿瘤反应，但高表达 PD - 1 和 / 或 TIM - 3 的CD8+CD103+T 细胞与胶质母细胞瘤患者预后不良相关，免疫耗竭的TRM细胞可能导致慢性神经炎症，促进肿瘤生长；此外，胶质瘤患者中高 CD103 表达与生存率降低有关。
4. 结直肠癌：结直肠癌中，CD103+细胞数量与预后无关，CD4+CD103+T 细胞与较差预后相关，它们高表达免疫抑制细胞因子 IL - 10，可能在 TME 中发挥免疫抑制作用，抑制CD8+T 细胞功能，促进肿瘤免疫逃逸。
5. 其他癌症：在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关的 HCC 中，CD8+PD−1+TRM细胞免疫监视功能失调，促进肿瘤进展；RCC 中，免疫检查点阻断治疗效果不佳，可能与免疫细胞异质性等因素有关。

TRM细胞在癌症免疫治疗中的潜在应用

TRM细胞在癌症免疫治疗中具有重要潜力。

1. 疫苗策略：通过疫苗诱导癌症特异性TRM细胞是一种有效方法。皮内或鼻内接种疫苗可在小鼠靶组织中建立CD8+TRM细胞，对皮肤黑色素瘤和肺转移瘤有保护作用；针对头颈部癌症的鼻内接种疫苗可诱导CD103+TRM细胞，有效抑制肿瘤生长；位点特异性异源初免 - 加强疫苗接种策略可诱导生殖道TRM细胞，控制 HPV 相关肿瘤； neoantigen 水凝胶疫苗联合免疫检查点阻断可激活肝脏转移瘤中的CD8+CD69+TRM细胞，增强肿瘤消退和免疫记忆。
2. 免疫检查点抑制剂（ICIs）：ICIs 可增强TRM细胞抗肿瘤活性，通过上调 Th1/Tc1 细胞因子基因，增加 IFN - γ 和 TNF - α分泌。在 HCC 中，肿瘤微环境中的TRM细胞虽呈耗竭表型，但对 anti - PD - 1 疗法有反应，可恢复细胞因子分泌能力。不过，ICIs 也可能导致免疫相关不良事件（irAEs），需要平衡增强抗肿瘤免疫和控制 irAEs 的关系。此外，调节离子稳态可能增强基于TRM细胞的免疫治疗效果，TRM细胞相关的生物标志物如 EXO1、TRM与耗竭 T 细胞（Tex）的比例等，可用于预测免疫治疗疗效。
3. 嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法：传统 CAR T 细胞疗法在实体瘤治疗中存在诸多挑战，如难以识别肿瘤特异性抗原、TME 免疫抑制、细胞浸润困难等。而组织驻留记忆 CAR T 细胞在生产过程中经 TGF - β 处理后，具有更强的肿瘤浸润能力、更长的持久性和更好的肿瘤控制效果，有望成为更有效的免疫治疗策略。

结论

TRM细胞在非淋巴组织中对抵御外来抗原和抗肿瘤免疫发挥重要作用，但在某些情况下也可能促进肿瘤进展。其作用受肿瘤类型、微环境和宿主潜在疾病等因素影响。深入研究TRM细胞的复杂功能，有助于优化其在癌症免疫治疗中的应用，在充分发挥其治疗潜力的同时，减少有害影响，为癌症治疗开辟新途径。