新辅助免疫化疗为局部晚期食管鳞癌带来新希望:探寻长期生存与替代终点

时间:2025年4月30日
来源:European Journal of Medical Research

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局部晚期食管鳞癌(ESCC)治疗面临困境,传统疗法效果有限。研究人员开展新辅助免疫化疗对其临床结局、长期生存及主要病理反应(MPR)作为替代终点可行性的研究。结果显示该疗法安全有效,MPR 可预测长期总生存(OS),为治疗提供新方向。

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在癌症的世界里,食管鳞癌(ESCC)是一个不容小觑的 “敌人”。根据 2024 年全球癌症统计数据,食管癌在癌症发病率中排名第 11 位,死亡率排名第 8 位。在东亚地区,尤其是中国,超过 90% 的食管癌患者是食管鳞癌患者。以往,食管癌患者确诊时往往已处于中晚期,传统的单纯手术治疗效果不佳,5 年总生存率通常不超过 25% 。后来,基于新辅助放化疗(nCRT)的两项重要多中心前瞻性研究,使这一数字提升至近 50%,nCRT 联合手术也成为局部晚期可切除食管鳞癌的标准治疗方案。然而,当前标准治疗模式下的总体复发和转移率仍超 50%,而且局部放疗带来的损伤会增加患者的抵抗力、短期安全风险和长期非肿瘤因素死亡率。因此,探寻更有效、更安全的新辅助治疗模式迫在眉睫。
近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)在多种实体瘤治疗中取得进展。食管鳞癌因高表达程序性死亡配体 1(PD-L1)和肿瘤突变负荷(TMB),被认为能从程序性死亡蛋白 1(PD-1)抑制剂治疗中获益。化疗具有免疫激活特性,免疫化疗有望获得更好疗效。多项研究也证实,一线免疫化疗相比单纯化疗,能为晚期食管癌患者带来更长的无进展生存期(PFS)和长期总生存期(OS) 。不过,目前关于局部晚期食管鳞癌新辅助免疫化疗的相关 3 期临床研究仍在设计或进行中,其在真实世界中的疗效也鲜少被报道。而且,虽然很多临床研究选择病理完全缓解(pCR)或主要病理反应(MPR)作为替代终点,但它们的替代效果缺乏足够证据支持。

为了解决这些问题,浙江大学医学院附属第一医院的研究人员开展了一项真实世界回顾性研究。研究人员从医院电子病历系统收集了 2019 年 11 月至 2022 年 6 月期间,在该院胸外科接受新辅助免疫化疗和手术的所有 II-IVA期局部晚期可切除食管鳞癌患者的临床数据,并依据一系列标准进行筛选。最终纳入 126 例患者,分析新辅助免疫化疗的临床结局、长期生存情况,以及 MPR 作为替代终点的可行性。

在研究方法上,患者在新辅助治疗和手术前接受系统的影像学评估。所有患者接受 2 - 4 个周期的 ICIs 联合化疗,ICIs 选用美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于食管癌免疫治疗的药物,化疗方案采用含铂双药治疗。手术由同一手术团队完成,包括 McKeown 和 Ivor Lewis 食管癌根治术,术中进行肿瘤切缘的冰冻病理分析和双野淋巴结清扫。研究收集了患者的基线特征、新辅助治疗反应、手术和病理反应、术后并发症以及生存和复发随访数据等,并运用多种统计方法进行分析。

研究结果方面,在基线特征上,最终纳入的 126 例患者根据是否达到 MPR 分为 MPR 组(n=49)和非 MPR 组(n=77),两组在性别、年龄等多方面无显著差异。新辅助治疗反应和不良事件显示,总体客观缓解率(ORR)为 69.8%,MPR 组和非 MPR 组的 ORR 分别为 71.4% 和 68.8%,两组间无显著差异。免疫相关不良事件(irAEs)包括皮肤反应、肝损伤等,3 - 4 级 irAEs 发生率较低,两组间也无显著差异。手术、病理反应和术后并发症上,38.9% 的患者达到 MPR,19.0% 的患者达到 pCR,MPR 组和非 MPR 组在 ypT 分期、ypN 分期和病理分级上存在显著差异,术后并发症中胸腔积液最为常见,两组术后并发症发生率无显著差异 。生存情况是,中位随访时间为 27.3 个月,总体中位 PFS 为 31.7 个月,3 年 PFS 率为 56.3%,中位 OS 未达到,3 年 OS 率为 70.6%。MPR 组和 pCR 组的 PFS 和 OS 均显著优于非 MPR 组和非 pCR 组。Cox 回归分析表明,达到 MPR 和 ypT 分期 0 - 1 是影响 OS 的预后因素,且 MPR 是影响新辅助治疗后 OS 的独立预后因素。

研究结论和讨论部分指出,该研究是首个在真实世界中探讨局部晚期食管鳞癌 MPR 与长期 OS 关系的回顾性研究。研究初步从真实世界角度证实,新辅助免疫化疗对局部晚期食管鳞癌具有良好的短期疗效和安全性,其长期治疗效果不低于 nCRT,且患者对新辅助免疫化疗的 irAEs 耐受性较好。同时,研究初步证实达到 MPR 的食管鳞癌患者在新辅助免疫化疗后预后更好,MPR 有可能替代长期 OS 作为评估指标,但这一结论还需更大规模的真实世界研究和前瞻性临床研究进一步验证。该研究为局部晚期食管鳞癌的新辅助免疫化疗提供了真实世界的视角,丰富了这一治疗模式的证据,对未来食管癌的治疗具有重要的指导意义。

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