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这篇综述聚焦心肌梗死后心脏重塑（Cardiac Remodeling），深入探讨干细胞治疗在其中的应用。研究剖析了心肌梗死后心脏微环境的复杂变化，干细胞治疗的潜在机制及临床研究进展，同时指出面临的挑战，为心肌修复的临床应用提供理论与实践指引。文章发表在《Stem Cell Reviews and Reports》上。
心肌梗死（MI）是严重心脏疾病，会引发心脏一系列复杂生物学过程，最终导致心脏结构和功能的病理性改变，即心脏重塑（Cardiac Remodeling） 。这一过程涉及多种细胞和分子机制，包括心肌细胞死亡和肥大、成纤维细胞激活和转分化、细胞外基质（ECM）重塑、内皮细胞功能变化以及炎症反应激活等。
心肌细胞的变化：MI 时，心肌细胞坏死严重，不仅发生在梗死区，还影响相邻区域及远处心肌细胞。存活心肌细胞会出现偏心性肥大，导致左心室腔扩张，进而引发一系列血流动力学异常，是缺血性扩张型心肌病发展及心衰进展的关键因素。
成纤维细胞的作用：MI 后，成纤维细胞在不同阶段发挥不同作用。炎症期，它作为 “哨兵细胞”，参与炎症激活，但具体机制尚不清楚；增殖期，它大量增殖并转化为肌成纤维细胞，参与 ECM 沉积和重塑；成熟期，成纤维细胞数量减少，部分通过凋亡清除，部分转变为静止状态。此外，非梗死区的成纤维细胞也会因压力和容量负荷而慢性激活。
细胞外基质的动态变化：ECM 对维持心脏结构完整性至关重要。MI 后，ECM 在不同阶段发生显著变化。炎症期，MMPs 激活导致 ECM 降解，同时形成临时基质；增殖期，纤连蛋白、骨桥蛋白等多种蛋白发挥重要作用，促进组织修复和再生；成熟期，胶原含量增加，瘢痕逐渐成熟，但也可能导致心肌僵硬，影响心脏功能。
内皮细胞与微血管的改变：MI 对冠状动脉微血管造成严重损伤，引发血管 disintegration 和毛细血管减少 。随后，机体启动血管生成反应。内皮细胞在这一过程中发生动态变化，包括功能改变、代谢变化、向间充质细胞转化等，对心脏功能的恢复至关重要。
炎症反应的过程：炎症反应在 MI 后的修复和重塑过程中起着关键作用。从缺血损伤开始，炎症迅速激活，动员多种细胞，包括肥大细胞、单核细胞等。炎症反应可分为急性炎症期和修复期，过度或不足的炎症反应都会产生不良后果。
干细胞具有分化为多种细胞类型和自我更新的能力。目前，用于心肌梗死治疗研究的干细胞主要包括多能干细胞（PSCs）和人类成体干 / 祖细胞（SPCs） 。
多能干细胞：PSCs 包括胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs） 。ESCs 分化潜力高，但存在伦理问题；iPSCs 可避免伦理争议，但直接植入可能导致畸胎瘤形成。
人类成体干 / 祖细胞：常见的有骨髓来源的单核细胞（BMMNCs）、间充质干细胞（MSCs）、心血管祖细胞（CPCs）等。BMMNCs 是早期临床研究常用的细胞；MSCs 具有低免疫原性和强旁分泌、免疫调节功能；CPCs 对心脏发育、修复和再生至关重要。
干细胞治疗有望改善心肌损伤和心脏功能，其主要通过以下机制发挥作用：
促进心肌再生：多种干细胞可在特定条件下分化为心肌样细胞（CLCs） 。例如，BMSCs 在多种因素诱导下可分化为 CLCs，但这些细胞在形态和功能上与成熟心肌细胞仍存在差异，且面临心律失常等问题。
调节炎症微环境：炎症微环境对干细胞治疗效果有重要影响。一方面，炎症细胞和细胞因子可能抑制干细胞存活和功能；另一方面，干细胞也可通过免疫调节作用，调节炎症细胞的功能，促进炎症微环境向有利于组织修复的方向转变。
抗纤维化作用：心肌梗死后的纤维化会影响心脏功能。干细胞可通过多种机制减少纤维化，如抑制成纤维细胞激活和增殖、促进 ECM 降解等。不同类型的干细胞，如 BMSCs、MSCs 等，在抗纤维化方面都有一定的作用。
促进血管生成：干细胞可通过释放促血管生成因子或分化为血管细胞谱系，参与新血管的形成，改善心肌缺血。例如，EPCs、MNCs 等可分化为内皮细胞，参与血管形成；MSCs 主要通过旁分泌机制促进血管生成。
干细胞治疗心肌梗死的临床研究已取得一定进展，但结果存在差异。
基于干细胞的临床研究：BMMNCs 是最早广泛应用的细胞产品，部分研究显示其可改善左心室射血分数（LVEF）等指标，但也有研究得出相反结论。此外，其他细胞类型如 hMSCs、WJMSCs 等的临床研究也在进行中，部分显示出一定的治疗效果。
基于机制描述的临床研究：除了直接输注干细胞，一些研究聚焦于优化内源性干细胞的动员和归巢。例如，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可动员干细胞，但临床研究结果表明，其疗效受多种因素影响，如注射时间、细胞来源等 。
干细胞治疗在心肌梗死后心脏重塑的应用中展现出潜力，但仍面临诸多挑战。未来需进一步研究干细胞治疗的机制，优化治疗策略，通过多中心、大样本、标准化的随机对照试验验证其疗效和安全性。同时，应关注干细胞治疗与炎症微环境、成纤维细胞和 ECM、内皮细胞等的相互作用，探索更有效的治疗方法，为心肌梗死患者带来更多希望。
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