综述：外泌体生物标志物在乳腺癌中的作用：系统综述和荟萃分析

时间：2025年5月6日

来源：Clinica Chimica Acta

编辑推荐：

乳腺癌（BC）严重威胁女性健康，早期诊断意义重大。该综述通过荟萃分析评估外泌体生物标志物在 BC 中的诊断和预后价值，发现外泌体 miR-21 诊断潜力大，异常的外泌体蛋白和 miRNAs 可预测不良生存结局，为临床提供新思路。

引言

在全球十大癌症中，乳腺癌（BC）的发病率已达 46.8%，成为最常见的癌症；死亡率升至 12.7%，仅次于肺癌，严重影响女性预期寿命。BC 具有异质性和动态进展的特点，依据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 - 2（HER2）的表达可分为不同亚型，各亚型在复发概率、耐药性、死亡率和治疗方法上存在差异。如今，不健康生活方式和压力致使 BC 患者愈发年轻化。借助生物标志物对 BC 患者进行及时早期诊断，有望提高治愈率、降低复发转移风险、减少治疗副作用并提升生活质量。

当前，BC 的诊断和预后生物标志物众多，像激素受体状态（ER、PR 和 HER2）、肿瘤相关抗原 [癌胚抗原（CEA）、癌抗原 15 - 3（CA15 - 3）和癌抗原 27 - 29（CA27 - 29）]、循环肿瘤细胞（CTCs）、Ki67、Cyclin D1、微小核糖核酸（miRNAs，如 miR - 21、miR - 409 - 3p 和 miR - 195）、程序性死亡配体 1（PD - L1）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等。基于免疫组化检测激素受体、PD - L1、TILs、Ki67 和 Cyclin D1 等生物标志物在临床实践中已证实其诊断和预后价值。然而，由于组织样本稀缺且获取困难，这些生物标志物的应用受限。并且，受肿瘤异质性影响，它们难以全面准确评估肿瘤整体状态，最重要的是无法满足动态监测需求。尽管循环生物标志物检测（CEA、CA15 - 3、CA27 - 29、miRNAs 和 CTCs）等非侵入性方法能反映肿瘤基因变异并进行动态监测，但早期诊断敏感性（SEN）低，在临床预后评估方面也存在不足。因此，探寻新型诊断和预后生物标志物迫在眉睫。

近年来，液体活检作为新兴检测方法备受关注，它通过分析体液中的生物标志物来识别癌症或监测疾病进展。外泌体作为液体活检的重要组成部分，在癌症早期诊断和实时检测中意义重大。研究表明，肿瘤来源的外泌体对癌症发展和进展作用显著。外泌体是由体内几乎所有细胞主动释放的脂质双分子层膜囊泡，直径在 40 - 160nm，能在体液中稳定存在。其携带的核酸、蛋白质和脂质等生物活性分子可在细胞间传递，实现信息交流。外泌体及其 cargo 的高丰度、代表性和稳定性，使其有望成为癌症早期诊断、预后评估和疾病进展监测的生物标志物。已有研究发现，BC 患者血清中外泌体 miR - 188 - 5p 水平低于健康对照，且与乳腺纤维腺瘤患者无差异，提示外泌体 miRNAs 有作为非侵入性诊断生物标志物的潜力；外泌体 miR - 548b - 5p 上调和 miR - 375 下调与高生存率相关；外泌体 survivin - 2B 表达降低与肿瘤分级升高有关，表明外泌体生物标志物可能预测 BC 进展。不过，外泌体分离产量低、存在脂蛋白污染问题，限制了其临床应用。而且，受分离方法、提取试剂和样本来源影响，外泌体中生物标志物含量不同，导致其作用存在差异，部分研究表明外泌体中蛋白质和核酸等成分高表达可作为诊断和预后生物标志物，而有的研究则显示低表达与之相关。鉴于此，开展本次荟萃分析，全面评估外泌体生物标志物在 BC 中的诊断和预后价值，期望找到有临床应用前景的外泌体生物标志物，为精准决策提供更多选择。

文献检索

在 PubMed、Web of Science 和 Cochrane Library 数据库中，使用检索词 “(Breast Neoplasms) AND (Extracellular Vesicles) AND (Diagnosis)/(Prognosis)” 进行系统文献检索，详细检索策略见补充材料。本系统综述的方法和报告遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南。诊断分析纳入截至 2024 年 8 月的数据，预后分析纳入截至 2024 年 10 月的数据。

研究的检索与筛选

文献检索和筛选的详细过程总结如下：诊断分析方面，最初共筛选出 1778 篇文章，去除 338 篇重复文献后剩余 1440 篇。接着通过标题和摘要筛选，排除 1356 项研究。对剩下 84 项研究的全文进行仔细阅读，因数据不完整或缺乏可用数据排除 53 项研究，最终纳入 31 篇文章，涉及 3778 例患者和 2722 例对照。预后分析方面，检索并筛选相关文献后，最终纳入 14 篇文章，共 2781 例患者。

结果

在诊断方面，纳入的 31 篇文章涵盖 3778 例患者和 2722 例对照。综合分析显示，整体外泌体生物标志物的汇总敏感性（SEN）为 0.89（95% CI：0.86 - 0.91），特异性（SPE）为 0.87（95% CI：0.85 - 0.90），受试者工作特征曲线下面积（AUC）为 0.94（95% CI：0.92 - 0.96），表明外泌体对 BC 患者具有较高的诊断价值。亚组分析发现，外泌体中的 miRNAs 比蛋白质和非 miRNAs 具有更好的诊断价值，其 SEN、SPE 和 AUC 分别为 0.89（95% CI：0.82 - 0.93）、0.86（95% CI：0.80 - 0.90）和 0.92（95% CI：0.90 - 0.94）。在所有 miRNAs 中，miR - 21 的汇总 SEN、SPE 和 AUC 分别为 0.86（95% CI：0.67 - 0.95）、0.90（95% CI：0.78 - 0.96）和 0.95（95% CI：0.92 - 0.96）。当将生物标志物组合成一个检测 panel 时，诊断效率有所提高（SEN 从 0.87 提升至 0.91，SPE 从 0.86 提升至 0.89，AUC 从 0.91 提升至 0.96）。

预后方面，纳入的 14 篇文章涉及 2781 例患者。总体生存（OS）和无进展生存（PFS）的汇总风险比（HR）分别为 1.41（95% CI：0.92 - 1.90）和 4.39（95% CI：1.87 - 6.91），表明可溶性 HLA - G、miR - 1246、miR - 155 和 PSMA 等外泌体生物标志物可预测 BC 患者 PFS 较差。OS 组的亚组分析显示，外泌体蛋白（可溶性 HLA - G、AnxA2、NGF、CXCL13）的过表达与 BC 患者较差的 OS 显著相关（HR = 2.91，95% CI：1.36 - 4.47）。同样，miR - 1246 和 miR - 155 的过表达与 BC 患者较差的 PFS 相关（HR = 4.13，95% CI：1.24 - 7.03）。此外，当将生物标志物组合成一个检测 panel 时，在 OS 结局方面，预后效率显著提高（HR = 4.05，95% CI：2.26 - 5.84）。

讨论

此前有研究对 BC 患者外泌体生物标志物的诊断和预后进行了系统综述，但在患者选择和基线特征方面研究存在异质性。2023 年发表的另一篇文章探讨了外泌体 miR - 21 在 BC 患者中的诊断和预测价值。而本次研究对 BC 中外泌体生物标志物进行了全面系统的分析，首次定量探究其诊断和预后价值。

结论

本次荟萃分析表明，外泌体 miR - 21 有望成为 BC 有前景的诊断生物标志物，多种标志物联合可提高诊断准确性。此外，失调的外泌体蛋白和 miRNAs 分别可预测较差的 OS 和 PFS 结局。不过，未来仍需更多高质量研究来进一步支持这些发现。

伦理批准（涉及人类参与者和 / 或动物的研究）

本文不包含任何作者进行的涉及人类参与者或动物的研究。

CRediT 作者贡献声明

Yurou Kang：撰写初稿、调查、概念构思；Xiaoqing Cao：软件、数据整理；Yujing Fan：软件、数据整理；Yimin Li：软件、数据整理；Tao Xu：撰写 - 审阅与编辑、监督、获取资金；Qing Zhou：撰写 - 审阅与编辑、监督、获取资金、概念构思；Bangshun He：撰写 - 审阅与编辑、监督、获取资金。

资金支持

本研究得到了中国国家自然科学基金 [项目编号 82472379、82402717]；南京医学科技发展基金会 [项目编号 ZKX23028]；江苏省医学重点学科培育单位、南京医学检验医学重点实验室 [项目编号 JSDW202239] 以及江苏省卫生发展研究中心研究项目 [项目编号 JSHD2022045] 的支持。