综述：机器学习方法研究无序蛋白质的序列-集合-功能关系

时间：2025年5月7日

来源：Current Opinion in Structural Biology

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这篇综述系统阐述了机器学习（ML）在解析内在无序蛋白（IDRs）序列-构象集合-功能关系中的前沿应用，涵盖构象集合生成、序列设计、生物物理特性预测及功能关联分析，强调实验-理论-模拟的协同整合与进化约束的特殊性。

引言

内在无序蛋白及区域（IDRs）广泛参与细胞信号传导、转录调控等过程，其功能依赖于动态构象集合而非固定结构。传统结构生物学方法难以解析IDRs的特性，而机器学习（ML）通过整合实验数据、模拟结果和进化信息，正逐步揭示IDRs的序列-集合-功能关系。本文综述了ML在IDR构象采样、功能预测及序列设计中的突破性进展。

计算采样IDR构象集合

IDRs的构象集合采样面临巨大挑战。分子动力学（MD）模拟通过力场优化提升精度，而粗粒化（CG）模型（如CALVADOS）利用贝叶斯参数学习（Bayesian parameter learning）整合实验数据（如SAXS、NMR）和先验知识，显著提高了IDR全局构象的预测准确性。生成模型（如idpSAM、IDPFold）基于扩散模型架构，可直接从序列生成原子级构象集合，但依赖训练数据的质量。

从序列预测IDR特性与功能

IDR的生物学功能与其构象特性（如链压缩程度、相分离倾向）密切相关。ML模型通过物理驱动的特征（如电荷分布、芳香族残基模式）或进化信息（如蛋白语言模型pLMs）高效预测这些特性。例如，AlphaFold-Multimer可识别IDR与折叠蛋白的结合模式，而对比学习框架能挖掘IDR序列中的功能保守性。相分离预测模型结合CG模拟与主动学习（active learning），揭示了序列特征与 condensate 形成的关联。

基于ML的IDR设计

IDR设计需平衡动态性与功能特异性。物理模型（如CALVADOS）结合遗传算法（GADIS）可设计具有目标构象或相行为的序列；生成模型（如EvoDiff）通过扩散过程创造新型IDR序列。值得注意的是，多目标贝叶斯优化（multiobjective Bayesian optimization）成功设计了兼具高动态性和相分离能力的IDR，而肽段结合剂设计（如针对SS18-SSX1）展现了IDR靶向治疗的潜力。