综述：卵巢癌干细胞的全面概述

时间：2025年5月8日

来源：Molecular Cancer

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这篇综述聚焦卵巢癌干细胞（OCSCs），详细阐述其与卵巢癌高复发率的关系，深入剖析 OCSCs 的特性、相关信号通路、肿瘤微环境影响，介绍多种靶向抑制剂和联合治疗策略，为卵巢癌治疗提供新思路。

卵巢癌现状与 OCSCs 的关键作用

卵巢癌是全球致死率最高的妇科恶性肿瘤之一，5 年生存率约 50%，晚期患者 5 年生存率低于 30%，且复发率高达 70 - 80% 。肿瘤复发受多种因素影响，其中卵巢癌干细胞（OCSCs）至关重要。OCSCs 具有自我更新、化疗耐药和致瘤潜能，其存活与卵巢癌的发展密切相关。在肿瘤发展过程中，早期 TP53 突变促进高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）进展，铂类化疗筛选出耐药细胞，使 CD133（PROM1）和醛脱氢酶 1 家族成员 A1（ALDH1A1）标记的 CSC 样群体逐渐占主导，驱动疾病复发和耐药。

OCSCs 的特性

起源与可塑性：OCSCs 起源于输卵管上皮等部位，如分泌上皮细胞和表达 RUNX 家族转录因子 3（RUNX3）和 SRY - box 转录因子 17（SOX17）的中间群体。单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）等技术发现了与 OCSCs 相关的基因和细胞亚群。OCSCs 具有可塑性，能在祖细胞和 CSC 状态间转换，这一过程受微环境信号调控，且与上皮 - 间质转化（EMT）密切相关。在 EMT 过程中，OCSCs 获得间质特征，增强迁移、侵袭和抗凋亡能力，随机可塑性还使其能逃避调控，适应不同环境。
标记物、相关基因和转录因子：OCSCs 受多种表面标记、基因、转录因子和表观遗传调节剂调控。主要标记物包括 CD44、CD133、ALDH1 等，它们在促进肿瘤发生、迁移、侵袭和化疗耐药中发挥重要作用。相关基因如 LGR5、THY1 等，分别通过 NOTCH1 信号通路等影响 OCSCs 的增殖、肿瘤发生和化疗耐药。重要转录因子如 SOX2、OCT4、NANOG 等，对维持 OCSCs 的干性、促进肿瘤进展和化疗耐药至关重要。

OCSCs 与化疗耐药及肿瘤微环境

化疗耐药机制：OCSCs 是卵巢癌化疗耐药的关键因素，它们通过多种机制存活，如减少细胞凋亡、增加药物外排、增强抗氧化防御和具有先进的 DNA 修复机制等。此外，OCSCs 与 “持久” 细胞有相似特征，且增强子 zeste 2 多梳抑制复合物 2 亚基（EZH2）通过上调检查点激酶 1（CHK1）表达，促进 OCSCs 存活和肿瘤发生。
肿瘤微环境的影响：肿瘤微环境（TME）对 OCSCs 的存活和维持至关重要。癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过 WNT5a 介导的旁分泌信号维持 OCSCs 群体，促进肿瘤可塑性；肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与 OCSCs 相互作用，通过 IL - 6/STAT3 等信号通路增强 OCSCs 的维持和化疗耐药；缺氧诱导缺氧诱导因子 1 - α（HIF - 1α）表达，促进 OCSCs 的干性、化疗耐药和 EMT。同时，OCSCs 通过调节免疫检查点分子如程序性死亡配体 1（PD - L1）等，实现免疫逃逸。

OCSCs 的代谢特征与 CRISPR 筛选

代谢特征：OCSCs 具有独特的代谢表型，偏好氧化磷酸化（OXPHOS），而非糖酵解。代谢组学分析显示其活跃参与三羧酸（TCA）循环，高葡萄糖摄取和戊糖磷酸途径（PPP）活性有助于维持活性氧（ROS）稳态。PPARα 在 OCSCs 代谢重编程中起关键作用，抑制 PPARα 可影响 OCSCs 的存活和代谢功能。
CRISPR 筛选的应用：CRISPR - Cas9 技术在 OCSCs 研究中具有重要价值，可用于探究基因功能。例如，研究发现抑制 DAB2 相互作用蛋白（DAB2IP）基因可维持 OCSCs 的恶性表型和干性，而雄激素受体信号与 NANOG 相互作用，影响卵巢癌的进展。

关键信号通路在 OCSCs 中的作用

主要信号通路：WNT/β - catenin、NOTCH、PI3K/AKT/mTOR、TGF - β、JAK/STAT、Hedgehog、NF - κB 和 Hippo 等信号通路在 OCSCs 中常发生失调。WNT/β - catenin 通路促进 OCSCs 增殖、自我更新和化疗耐药；NOTCH 通路调节 OCSCs 的自我更新、分化和存活；PI3K/AKT/mTOR 通路驱动 OCSCs 的增殖、存活和代谢；TGF - β 通路调控 OCSCs 的 EMT、间质 - 上皮转化（MET）和化疗耐药；JAK/STAT 通路维持 OCSCs 的干性和致瘤潜能；Hedgehog 通路对维持 OCSCs 和驱动卵巢癌进展至关重要；NF - κB 通路促进 OCSCs 增殖、化疗耐药和 EMT；Hippo 通路调节 OCSCs 的自我更新、转移潜能和化疗耐药。
信号通路的相互作用：这些信号通路相互交织，协同支持 OCSCs 的存活、自我更新和治疗耐药。例如，PI3K - AKT - mTOR 通路与 NF - κB 通路相互作用，NOTCH1 信号与 c - MYC 相互影响，形成复杂的调控网络。

治疗策略与抑制剂

靶向抑制剂：针对 OCSCs 的多种抑制剂不断涌现。WNT 抑制剂如 sFRP4、5 - Azacytidine 等，通过抑制 WNT 通路，减少 OCSCs 的自我更新和存活；NOTCH 抑制剂如 γ - 分泌酶抑制剂 DAPT、OMP - 59R5 等，可阻断 NOTCH 信号，抑制 OCSCs 的干性和增殖；PI3K/AKT/mTOR 抑制剂如 VS - 5584、BEZ235 等，能抑制该通路，减少 OCSCs 群体；TGF - β 抑制剂如 SB525334、cordycepin 等，可削弱 OCSCs 的自我更新和转移能力；JAK/STAT 抑制剂如 Epigallocatechin gallate（EGCG）、Momelotinib 等，能抑制相关信号通路，降低 OCSCs 的功能；Hedgehog 抑制剂如 GANT61 等，可减少 OCSCs 群体，抑制肿瘤生长。此外，还有针对其他靶点的抑制剂，如 LY500307、Celastrol 等，也展现出对 OCSCs 的抑制作用。
联合治疗：由于传统疗法难以有效靶向 OCSCs，联合治疗成为有前景的策略。例如，人参皂苷 Rb1 和化合物 K 与顺铂、紫杉醇联合，可增强化疗效果，克服耐药性；Eugenol 与顺铂联合，通过抑制 NOTCH 信号通路，减少 OCSCs 群体；Withaferin A 与 DOXIL 联合，可有效靶向 ALDH1 阳性 OCSCs，减少肿瘤生长；γ - 分泌酶抑制剂与顺铂联合，能增强顺铂疗效，减少肿瘤负担；BET 抑制剂 JQ1 与顺铂联合，可抑制 OCSCs 增殖，减少肿瘤复发。多种联合治疗方案在临床前研究中显示出良好的效果，为卵巢癌治疗带来新希望。

临床研究与展望

临床研究现状：目前，针对 OCSCs 的卵巢癌临床研究较少。部分研究通过功能性细胞毒性试验，利用患者肿瘤细胞和 OCSCs 筛选化疗药物，取得了较好的临床效果，如延长患者无进展生存期和总生存期。二甲双胍作为辅助治疗药物，在非糖尿病卵巢癌患者中显示出减少 ALDH1 阳性和 CD133 阳性 OCSCs 群体、提高化疗敏感性的潜力，但这些研究存在样本量小、缺乏随机化等局限性。
未来展望：未来需要进一步明确 OCSCs 在卵巢癌复发和治疗耐药中的作用，开发可靠的卵巢肿瘤模型，克服干细胞模型的转化限制。同时，应探索创新治疗方法，如双特异性抗体、CSC 导向的免疫疗法等，结合化疗和代谢抑制剂的高通量检测方法，有望提高卵巢癌患者的生存率，为临床治疗提供更有效的策略。