一、引言
血栓性疾病是一类循环系统疾病，全球发病率和死亡率高，对社会经济影响大。人体受伤时，血管收缩、血小板激活、血液凝固等生理过程协同止血，同时抗凝和纤溶系统维持平衡保障血液正常流动。一旦平衡打破，血小板与血浆蛋白相互作用形成血栓，阻塞血管。血栓性疾病主要分为静脉血栓栓塞性疾病（VTE，如肺栓塞（PE）、深静脉血栓（DVT） ）和动脉血栓栓塞性疾病（如缺血性中风、心肌梗死）。
纳米技术可操控纳米材料获得新功能，纳米材料尺寸与生物分子、细胞相近，能穿透细胞膜，比表面积大，在生物分析和药物递送方面优势显著。微纳机器人是微纳技术与机器人技术的融合，尺寸微小，可深入人体，在疾病诊断、药物递送和血栓清除等方面潜力巨大。本文将探讨血栓形成机制，评估传统抗血栓药物，总结纳米技术和微纳机器人在血栓性疾病中的研究进展及临床应用前景。
二、血栓形成机制
血栓按位置分为动脉血栓（AT）和静脉血栓（VT） 。AT 形成于高剪切应力血管，主要由血小板和纤维蛋白组成，又称 “白色” 血栓。冠心病患者因动脉粥样硬化斑块破裂，暴露的胶原和组织因子（TF）等促凝物质，激活血小板，若血栓阻塞血管，可引发心肌梗死等。VT 形成于低剪切应力的静脉循环，血液流动缓慢使凝血因子局部积累，TF 驱动凝血级联反应，导致纤维蛋白沉积，VT 主要由红细胞、纤维蛋白和少量血小板组成，又称 “红色” 血栓。
1856 年，德国医生 Rudolf Virchow 提出 Virchow 三联征，即血液淤滞、内皮损伤和高凝状态是静脉血栓栓塞（VTE）发展的关键因素。血液淤滞常见于术后、创伤、房颤、心力衰竭等情况；高凝状态包括遗传性（如 Factor V Leiden 突变等）和获得性（如癌症、口服避孕药使用）因素 。VT 形成一般不破坏内皮完整性，但炎症、缺氧等可改变内皮细胞特性，促进血栓形成。AT 和 VT 在组成、物理性质、形成机制和持续时间上存在差异，治疗时需个性化。
三、血栓的系统药物治疗
血栓形成严重阻碍血液流动，引发缺血性中风、心肌梗死、PE 等危及生命的疾病。临床抗血栓治疗主要包括溶栓、抗血小板和抗凝疗法。
溶栓疗法使用纤溶药物增强人体纤溶能力，溶解现有血栓恢复血管通畅，如链激酶（SK）、尿激酶（UK）、重组组织型纤溶酶原激活剂（rt - PA）等，但这些药物半衰期短、治疗窗窄、靶向性差，易导致出血，受益患者比例低。抗血小板药物抑制血小板聚集，预防和治疗动脉血栓性疾病，常见药物有环氧化酶（COX）抑制剂（如阿司匹林）、二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂（如氯吡格雷）等，但需高剂量使用，出血风险大。抗凝疗法使用药物降低血液凝固性，阻止血栓进展，主要药物有肝素、维生素 K 拮抗剂（VKA，如华法林）等，但同样存在出血风险。
四、纳米技术干预的必要性
现有抗血栓药物存在诸多缺陷，纳米技术可实现药物精准递送、控制释放，减少副作用。研究人员开发了多种纳米载体，如无机粒子、有机粒子和生物载体等，通过修饰血栓特异性靶向配体，可将抗血栓药物精准递送至血栓部位，并在血栓微环境（如 H2O2、pH、剪切应力、温度等）响应下释放药物 。纳米材料还可表面修饰用于血栓成像，其产生的机械力也有助于溶栓。纳米技术克服了传统疗法的局限，有望提高抗血栓治疗的安全性和有效性。
五、纳米技术在血栓性疾病中的应用
（一）纳米技术在脑静脉血栓中的应用
脑静脉血栓是中风的重要原因，多影响儿童和年轻人，早期易漏诊。脑微血管内皮细胞（BMECs）受损时，TF 异常高表达，是脑静脉血栓发展的关键因素。干扰 TF 表达可降低凝血因子 VIIa（FVIIa）水平，控制血栓形成，且出血并发症少。研究发现，EGFP - EGF1 可特异性结合 TF 且不启动凝血，将其连接到聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒子（NPs）上，可实现对脑静脉血栓的早期检测和靶向药物递送。
急性缺血性中风治疗时间窗窄，现有治疗手段受限。EGFP - EGF1 - NP - Fe3O4纳米粒子可在给药后 1 小时在血栓部位达到浓度峰值，用于早期诊断。小干扰 RNA（siRNA）可沉默 TF 基因，但自身存在缺陷。PLGA NPs 修饰 EGFP - EGF1 后作为 TF - siRNA 载体，可高效将其递送至 BMECs，下调 TF 表达。此外，设计与 TF 基因启动子 κB 结合位点相同序列的 NF - κB 诱饵寡脱氧核苷酸（ODN），可竞争性结合 c - Rel/P65，降低 TF 表达，EGFP - EGF1 - NP 可保护 ODN，提高基因转染效率，但长期毒性有待研究。
（二）纳米技术在深静脉血栓中的应用
DVT 是静脉系统的血栓形成疾病，全球发病率高，易复发，可引发 PE 等严重后果，及时准确检测和干预至关重要。目前的诊断方法（如实验室检测、超声成像、X 射线静脉造影等）和治疗手段（如溶栓药物治疗）存在局限性。
合成的仿生 NPs 可作为抗血栓药物靶向递送载体。从植物病毒提取的 NPs 生物相容性好、可大量制备，以髓样相关蛋白 14（MRP - 14）为靶点，使用噬菌体展示技术制备的靶向 NPs 可在血栓中积累，缩小血栓尺寸。新型因子 Xa 抑制剂利伐沙班（RXB）治疗 VTE 有优势，但普通 NP 递送系统存在不足。制备的载利伐沙班的固体脂质纳米粒（RXB - SLNs）可提高其生物利用度，降低毒性，增强治疗效果。
（三）纳米技术在妊娠相关深静脉血栓中的应用
孕期女性血液呈高凝状态，易引发妊娠相关 DVT，可导致 PE、流产、胎儿发育受限等。传统纳米疗法仅缓解血栓症状，未解决相关病理变化。开发的 Fe - Cur@TA 和 MnO2@TA 纳米酶具有抗炎、抗氧化作用。
低分子肝素（LMWH）是治疗妊娠相关 DVT 的常用药，但存在副作用，患者依从性差。将 LMWH 与亚油酸（LA）、Tempol（TLH）共价结合，修饰纤维蛋白结合肽 CREKA 后自组装成纳米材料 TLH NP，具有抗氧化、抗凝和保护内皮的特性，在大鼠实验中效果良好且安全性高。此外，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）在 DVT 形成中起重要作用，普鲁士蓝（PB）纳米材料可抗氧化、用于光热治疗，PB - NEBP 脂质体可靶向 NETs，抑制其形成，减轻炎症，对妊娠相关 DVT 治疗有潜力，但纳米材料在孕妇中的应用安全性需进一步研究。
（四）纳米技术在肺栓塞中的应用
PE 是由栓子阻塞肺动脉及其分支引起的综合征，多由 DVT 血栓脱落导致，误诊漏诊率高。传统治疗方法（抗凝和溶栓）存在毒性和副作用。
早期开发的靶向重组蛋白可在肺部选择性积累，溶解微血栓。药物递送面临肝脏摄取和靶器官沉积受限的问题，设计的红细胞 “搭便车”（RH）方法，使纳米粒子（NPs）附着在红细胞上，静脉注射后可在肺部积累，有效溶解 PE，且器官靶向性优于传统方法，在多种物种包括人体中有效且无毒性，有望临床应用。
六、微纳机器人
纳米载体结构异质性和溶栓药物负载不明确，导致其生物分布和药代动力学难以控制，现有策略递送准确性差。微纳机器人是微小智能设备，可将外部能量转化为自推进力，在靶向药物递送等领域应用广泛，相比非运动性 NPs，可提高药物在血栓中的保留率。
武汉理工大学团队开发的肝素 - 聚合物刷（HPB）修饰的磁性组装纳米机器人（HPB - NRs），在磁场作用下可组装、移动至血栓部位，释放组织型纤溶酶原激活剂（t - PA）溶栓，溶栓后可分散被免疫细胞吞噬，生物安全性高。南京师范大学毛春教授团队开发的血小板膜（PM）修饰的介孔 / 大孔二氧化硅 / 铂纳米马达（MMNM/PM），可负载溶栓和抗凝药物，在近红外（NIR）光照射下热泳运动，穿透血栓，按需求释放药物，在多种模型中溶栓效果良好。还有团队开发的 “智能 DNA 溶栓纳米机器人”，可根据血栓部位凝血酶浓度差异，精准释放 t - PA，生物相容性好，为临床溶栓提供新策略。
七、结论与展望
纳米材料和微纳机器人在血栓性疾病应用中面临诸多挑战。安全性方面，纳米材料可能在体内积累，引发免疫反应，微纳机器人运行产生的化学废物可能有害，可降解微纳机器人的降解环境和时间控制有待研究，无毒燃料或外部能量替代也需探索。控制方面，现有控制方法对深部组织穿透深度有限，在复杂生物环境中，微纳机器人运动的精准度和稳定性难以保证，需开发新的传感器、反馈机制和闭环控制系统。此外，人体复杂的流体环境（如血液粘度、流速、血管形状等）和生物分子相互作用会影响纳米材料和微纳机器人的运动，克服这些生物屏障需要深入研究。
尽管面临挑战，但纳米材料在医学领域不断发展，有望实现更精准、高效和个性化的医疗。科学家需评估纳米材料的安全性、稳定性和免疫原性，期待这些新技术早日应用于临床，实现基于纳米医学的血栓性疾病精准治疗。
生物通微信公众号
