综述：HES1 在癌症中的作用：肿瘤发生的关键因素及其预后意义

本文系统探讨 HES1（Hairy and enhancer of split homolog-1）在癌症发展中的关联，强调其通过 Notch、Hedgehog、缺氧、Wnt 等信号通路激活及对肿瘤进展的作用，指出其可作为预后生物标志物与治疗靶点，对癌症研究有重要价值。

转录调控因子失调是许多恶性肿瘤进展的关键特征。Hairy and enhancer of split homolog-1（HES1）作为碱性螺旋 - 环 - 螺旋（bHLH）基因家族成员，通过调控多个细胞通路在肿瘤发生中扮演关键角色。

HES1 的激活通路与肿瘤进展关联

HES1 的激活与多种重要信号通路密切相关。在 Notch 信号通路中，HES1 作为经典下游靶基因，其表达水平受 Notch 受体激活调控，通过抑制神经元分化相关基因维持细胞未分化状态，这一机制在白血病、乳腺癌等多种肿瘤中被证实可促进癌细胞自我更新。Hedgehog 信号通路通过 Gli 转录因子直接上调 HES1 表达，在基底细胞癌、胰腺癌中，HES1 与 Gli₁的共表达增强了肿瘤细胞的侵袭能力。缺氧微环境可通过 HIF-1α（缺氧诱导因子 - 1α）与 HES1 启动子区域结合诱导其表达，在肝癌、胶质母细胞瘤中，缺氧条件下 HES1 高表达的肿瘤细胞表现出更强的血管生成能力和转移潜能。Wnt/β-catenin 通路则通过 β-catenin 与 TCF/LEF 转录复合物结合激活 HES1 转录，在结直肠癌中，该通路异常激活导致的 HES1 过表达与肿瘤淋巴结转移显著相关。

HES1 对肿瘤细胞生物学行为的调控

HES1 通过上调与干细胞特性相关的基因（如 SOX2、OCT4）维持肿瘤干细胞（CSCs）的自我更新能力，在乳腺癌干细胞中，HES1 敲低可显著降低球体形成效率。在细胞增殖调控方面，HES1 通过抑制 p21^CIP1/WAF1等细胞周期抑制因子，促进 cyclin D1 表达，加速 G₁/S 期转换，这种机制在非小细胞肺癌中被观察到与肿瘤高增殖指数（Ki-67+）直接相关。转移过程中，HES1 通过调控 MMP-2（基质金属蛋白酶 - 2）、MMP-9 的表达增强细胞外基质降解能力，并通过诱导上皮 - 间质转化（EMT）相关转录因子（如 Snail、Slug）促进肿瘤细胞迁移，在黑色素瘤模型中，HES1 过表达细胞的肺转移结节数量较对照组增加 3 倍以上。

HES1 的临床病理意义与治疗潜力

临床研究表明，HES1 表达水平与多种恶性肿瘤的不良预后特征相关。在胃癌中，HES1 阳性表达患者的 5 年生存率（32%）显著低于阴性患者（58%），且与肿瘤 TNM 分期、脉管侵犯密切相关。在慢性髓系白血病（CML）中，HES1 高表达与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药相关，机制研究显示其通过激活 ABCG2（ATP 结合盒转运蛋白 G2）促进药物外排。由于 HES1 在多个致癌通路中作为下游效应因子的核心地位，其成为潜在的治疗靶点。目前，针对 HES1 的小分子抑制剂（如 LEDGINs 类似物）在临床前研究中显示可抑制乳腺癌细胞球体形成，联合 Notch 通路抑制剂在小鼠模型中可显著缩小肿瘤体积。

深入解析 HES1 的分子作用网络，不仅有助于揭示肿瘤发生发展的复杂机制，更为开发靶向 HES1 的精准治疗策略提供了理论依据。未来研究需进一步探索 HES1 与其他转录因子的协同作用，以及其在肿瘤微环境中的动态调控机制，为临床转化提供更全面的科学支撑。