circKCNK2/EDC4/IL-11分子轴通过调控P-body功能促进肾细胞癌溶骨性骨转移的机制研究

本研究针对肾细胞癌（RCC）骨转移治疗困境，揭示了circKCNK2通过竞争性结合EDC4蛋白破坏P-body稳定性，上调IL-11表达并激活STAT3信号通路，从而驱动溶骨性骨转移的分子机制。研究人员发现酸性微环境通过抑制hnRNPU表达促进circKCNK2生成，并开发了基于MS/PEI-PBA的siRNA递送系统，为RCC骨转移提供了新型诊断标志物和治疗靶点。

肾细胞癌（RCC）骨转移是临床治疗的重大挑战，约30%的晚期患者会发生以疼痛、病理性骨折为特征的溶骨性病变。尽管靶向药物和免疫治疗取得进展，骨转移患者5年生存率仍不足20%。传统疗法如双膦酸盐和地诺单抗（denosumab）仅能延缓骨破坏，对部分患者疗效有限。这种治疗困境背后，隐藏着肿瘤细胞与骨微环境对话的复杂机制尚未被完全揭示。

上海交通大学医学院附属仁济医院的研究团队在《Oncogene》发表研究，通过circRNA芯片筛选发现circKCNK2在RCC骨转移灶中特异性高表达。该环状RNA通过结合mRNA降解复合体关键蛋白EDC4的α-螺旋结构域，破坏DCP1/DCP2复合体稳定性，抑制P-body（processing bodies）对IL-11 mRNA的降解功能，最终激活STAT3信号通路促进破骨细胞分化。酸性微环境中hnRNPU表达下调被证实是circKCNK2异常生成的关键诱因。研究人员创新性开发了甲基丙烯酸明胶微球（MS）负载的PEI-PBA/si-circKCNK2递送系统，在动物模型中显著抑制骨破坏。

研究采用circRNA芯片筛选、RNA pull-down联合质谱、CRISPR/Cas9基因敲除、原位杂交等技术，结合65例RCC患者队列分析和多种体内外模型验证。关键发现包括：

circKCNK2表达升高与RCC进展和骨转移相关
通过Arraystar芯片筛选发现circKCNK2在骨转移灶中表达量较原发灶高3倍（log2FC=3.03）。临床队列显示circKCNK2高表达患者骨转移发生率显著增加（P=0.0098），且对地诺单抗治疗反应差。

circKCNK2通过EDC4调控IL-11稳定性
RNA-protein互作实验锁定EDC4为circKCNK2结合靶点（结合域：52-208 nt）。竞争性结合导致DCP1/DCP2复合体解离，使IL-11 mRNA半衰期延长2.4倍（P<0.01），分泌量增加3.8倍。

酸性微环境驱动hnRNPU表观沉默
破骨细胞条件培养基（pH=6.8）使hnRNPU启动子区H3K27ac修饰降低67%，染色质可及性下降。组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA可逆转该效应。

MS递送系统展现治疗潜力
负载si-circKCNK2的MS/PEI-PBA复合物使小鼠骨转移灶体积缩小58%（P<0.001），BV/TV比值提升2.3倍，效果优于IL-11中和抗体组。

这项研究首次揭示circRNA通过调控P-body功能影响肿瘤微环境的新机制，提出的"酸性微环境-hnRNPU-circKCNK2-IL-11"分子轴为RCC骨转移提供了分层治疗策略。基于MS的局部递送系统突破传统全身治疗的局限性，为骨转移靶向治疗开辟了新途径。研究同时提示circKCNK2可作为预测地诺单抗疗效的生物标志物，具有重要临床转化价值。