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这篇综述系统回顾了肠促胰岛素（incretin）GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的百年研究历程，重点阐述了其受体激动剂（GLP1-RA）及多靶点激动剂（如GLP-1/GIP双靶点激动剂tirzepatide）在糖尿病（T2D）、肥胖、心血管疾病等代谢性疾病治疗中的突破性进展，揭示了这类药物通过调控胰岛素分泌、胃排空、中枢饱腹信号等多通路实现20%以上减重的机制，并展望了其在神经退行性疾病等领域的应用潜力。
20世纪初，科学家发现肠道提取物能刺激胰腺分泌，比利时生理学家La Barre于1929年将其命名为"肠促胰岛素（incretin）"。直到1960年代，McIntyre和Perley通过"等血糖钳夹实验"证实口服葡萄糖比静脉注射更能刺激胰岛素分泌，揭示了"肠促胰岛素效应"。1970年代，GIP（胃抑制肽）作为首个肠促胰岛素被分离，但其在T2D患者中失效。转折点出现在1983年——人类胰高血糖素基因（Gcg）的克隆揭示了GLP-1的存在，这种由肠道L细胞分泌的激素不仅能刺激胰岛素分泌，还能抑制胰高血糖素，成为糖尿病治疗的理想靶点。
胰腺内分泌细胞
GLP-1和GIP受体分别分布于胰岛β细胞和α细胞。GLP-1通过cAMP-PKA通路增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并在动物模型中显示促进β细胞增殖、抑制凋亡的作用。值得注意的是，GLP-1的促胰岛素效应在T2D患者中仍保留，而GIP失效。
胃肠道
GLP-1是强效的"回肠刹车"调节者，通过迷走神经抑制胃排空（延缓营养吸收达60%），而GIP无此功能。
中枢神经系统
脑干GLP-1神经元通过血脑屏障薄弱区域（如最后区）传递外周信号。外周注射GLP-1可使进食量减少30%，而GIP的中枢效应存在矛盾：小鼠实验中既显示抑制食欲，又发现GIP受体敲除可抵抗肥胖。
心血管系统
GLP-1受体广泛分布于心血管组织，其激动剂（GLP1-RA）通过降低血压、抑制血小板聚集等机制，在临床试验中使T2D患者主要心血管事件（MACE）风险下降20%。
免疫系统
GLP-1通过肠上皮淋巴细胞（IEL）调控炎症反应，而GIP可能加剧脂肪组织炎症。这种差异解释了GLP1-RA在非酒精性脂肪肝（NAFLD）治疗中的优势。
DPP-4抑制剂（格列汀类）
通过抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）延长内源性GLP-1半衰期，但仅能提升GLP-1水平2倍，减重效果有限。
GLP-1受体激动剂
从蜥蜴唾液提取的exenatide（2005年上市）到长效制剂semaglutide（半衰期达7天），GLP1-RA通过多重机制实现疗效：
血糖控制：HbA1c降低1.6%
减重：平均减轻体重10-15%
心血管保护：首个显示心血管获益的降糖药
口服semaglutide（Rybelsus®）的问世（2020年）突破注射给药限制。
多靶点激动剂
GLP-1/GIP双靶点激动剂tirzepatide：激活β细胞Gs/cAMP和β-arrestin双通路，在SURPASS临床试验中实现21%减重，2022年获FDA批准。
GLP-1/胰高血糖素双靶点激动剂cotadutide：通过增强能量消耗（增加15%基础代谢率）改善脂肪肝。
GLP-1/GIP/胰高血糖素三靶点激动剂retatrutide：在动物模型中减重达26%，目前进入II期临床。
临床前研究显示，GLP1-RA可能通过抑制神经炎症改善阿尔茨海默病（AD）病理。2023年公布的lixisenatide治疗帕金森病临床试验显示运动功能改善。而将GLP-1与甲状腺激素（T3）或糖皮质激素（如地塞米松）设计为嵌合分子，可规避传统激素治疗的骨流失等副作用。
从1906年模糊的"肠道因子"概念到如今市值千亿美元的抗肥胖药物，肠促胰岛素研究诠释了基础科学向临床转化的典范。随着多靶点激动剂的涌现，这类药物正从糖尿病治疗扩展到肥胖、心血管疾病、神经退行性疾病等广阔领域。然而，长期用药必要性（停药后体重反弹67%）、医疗可及性（美国年治疗费用超1万美元）等挑战，仍需产学研协同解决。
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