综述：赖氨酸β-羟基丁酰化在代谢可塑性与疾病发病机制中的作用

这篇综述系统阐述了由酮体代谢物β-羟基丁酸(BHB)介导的新型翻译后修饰(PTM)——赖氨酸β-羟基丁酰化(Kbhb)的分子机制与病理生理意义。文章揭示了Kbhb作为代谢-表观遗传交叉调控枢纽，通过修饰代谢酶结构、竞争经典PTM（如乙酰化/甲基化）、重塑增强子/启动子表观景观等机制，在肿瘤、免疫、心血管、神经精神疾病及发育过程中发挥关键作用，为代谢相关疾病治疗提供了新靶点。

BHB诱导赖氨酸β-羟基丁酰化修饰形成

酮体代谢核心分子β-羟基丁酸(BHB)在禁食、生酮饮食或剧烈运动时浓度可达1-8 mM，糖尿病酮症酸中毒时甚至高达20 mM。研究发现BHB能以浓度依赖性方式诱导HEK293T等细胞发生蛋白Kbhb修饰，其中组蛋白H3第9位赖氨酸(H3K9bhb)在碳水化合物缺乏条件下显著富集。这种新型酰化修饰已在小鼠和人类中鉴定出百余个组蛋白修饰位点，其动态变化由"书写器"(如p300/CBP)、"擦除器"(如HDAC1-3)和"阅读器"(如YEATS结构域蛋白)协同调控。

Kbhb调控生命活动的分子机制

Kbhb通过三大途径影响代谢可塑性：①直接修饰脂肪酸β-氧化、TCA循环等关键代谢酶的活性中心；②与乙酰化(Kac)竞争占据相同赖氨酸残基，改变蛋白功能；③通过增强子/启动子区富集触发转录网络重组。例如在肝脏中，Kbhb上调与禁食诱导的基因表达谱高度相关，提示其可能是酮症状态下代谢适应的表观遗传开关。

疾病关联与治疗潜力

免疫系统疾病：CD8⁺记忆T细胞中，CPS1蛋白的Kbhb修饰通过调控尿素循环增强氨清除能力。新冠中和抗体B38的Kbhb修饰可提升其抗蛋白酶降解稳定性。

肿瘤代谢：p53蛋白K120位点的Kbhb修饰抑制其转录活性，促进肿瘤细胞糖酵解(Warburg效应)。

神经保护：在帕金森病模型中，BHB通过增加脑组织Kbhb水平改善线粒体功能，其机制涉及SIRT3去乙酰化酶活性的调控。

未来展望

Kbhb研究揭示了代谢物直接参与表观遗传调控的新范式，其与m⁶A-RNA修饰、乳酸化等新型PTM的交叉调控网络将成为代谢疾病药物开发的新方向。针对Kbhb调控酶的小分子调节剂或为糖尿病、癌症等疾病提供精准治疗策略。