FGF15/FGFR4信号通过NF2-Hippo通路抑制H3K18乳酸化驱动的Irf7表达从而缓解脓毒症小鼠M1巨噬细胞极化及多器官炎症

脓毒症早期M1巨噬细胞极化过度驱动炎症风暴，但缺乏靶向治疗策略。本研究揭示FGF15通过FGFR4激活NF2-Hippo通路，抑制糖酵解-H3K18la-Irf7轴，逆转M1极化并改善多器官损伤。发表于《Cell Death and Disease》的成果为脓毒症免疫调控提供了新靶点。

脓毒症是全球范围内导致死亡的主要病因之一，其核心病理机制是感染引发的过度免疫反应导致多器官衰竭。尽管抗生素和液体复苏等治疗手段不断进步，但针对免疫失调的特异性疗法仍显不足。巨噬细胞作为先天免疫的关键效应细胞，在脓毒症早期极化为促炎的M1表型，通过糖酵解代谢重编程驱动"细胞因子风暴"，这一过程与组蛋白乳酸化等表观遗传修饰密切相关。然而，如何精准调控这一通路仍是未解难题。

Bo Li团队在《Cell Death and Disease》发表的研究，首次揭示了肠道激素FGF15（成纤维细胞生长因子15）通过其受体FGFR4调控脓毒症免疫稳态的新机制。研究人员采用CLP（盲肠结扎穿孔）诱导的脓毒症小鼠模型，结合骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）和RAW264.7细胞系，通过重组FGF15（rFGF15）干预实验，发现该蛋白能显著改善生存率并减轻心、肝、肺等多器官损伤。技术方法上，研究整合了HPLC-MS/MS（高效液相色谱-质谱联用）检测糖酵解代谢物、CUT&Tag（靶向切割和标记）分析组蛋白修饰、ChIP-qPCR（染色质免疫沉淀-定量PCR）验证启动子结合、以及流式细胞术评估巨噬细胞极化状态等关键技术。

FGF15/FGFR4信号抑制脓毒症巨噬细胞糖酵解

通过检测CLP小鼠器官巨噬细胞发现FGFR4磷酸化水平显著降低，而rFGF15可恢复其活性。HPLC-MS/MS显示LPS刺激后巨噬细胞内G6P（葡萄糖-6-磷酸）、3PG/2PG（3-磷酸甘油酸/2-磷酸甘油酸）等糖酵解中间体积累，rFGF15能逆转这一现象，同时下调HK2（己糖激酶2）、PKM2（丙酮酸激酶M2）等关键酶表达。

FGF15/FGFR4下调组蛋白乳酸化修饰

LC-MS/MS鉴定出H3K18la等12个乳酸化位点在LPS刺激后异常修饰。Western blot证实rFGF15可特异性降低H3K18la水平，且该效应依赖FGFR4介导的NF2（神经纤维蛋白2）磷酸化。Co-IP实验显示FGFR4与磷酸化NF2直接结合，激活下游Hippo通路核心组分MST1/2和MOB1。

NF2-Hippo通路介导代谢-表观遗传调控

通过构建NF2磷酸化位点突变体（Y207F），发现该突变阻断FGFR4-NF2互作，使rFGF15无法抑制糖酵解和H3K18la。RNA-seq筛选出Irf7（干扰素调节因子7）等差异基因，CUT&Tag证实H3K18la特异性富集于Irf7启动子区。过表达Irf7可部分抵消rFGF15对M1标志物CD86和炎症因子TNF-α的抑制作用。

巨噬细胞移植验证治疗潜力

在巨噬细胞耗竭的CLP小鼠中，移植rFGF15预处理的BMDMs使生存率从20%提升至60%，并显著降低血清BNP（脑钠肽）、cTnI（肌钙蛋白I）等器官损伤标志物。值得注意的是，Irf7过表达会逆转rFGF15的保护作用，证实该转录因子是代谢-免疫调控的关键节点。

这项研究创新性地阐明了FGF15/FGFR4-NF2-Hippo轴通过H3K18la-Irf7通路调控脓毒症免疫稳态的机制，首次将肠道激素信号与巨噬细胞表观代谢重编程相联系。临床转化方面，rFGF15或可开发为脓毒症早期干预的"代谢-免疫"双调节剂。未来研究需进一步解析H3K18la在非组蛋白修饰中的作用，以及该通路与其他脓毒症相关信号（如NF-κB）的交互关系。