综述：解锁HDAC抑制剂在结直肠癌中的治疗潜力：机制、疗效与未来展望

本文系统综述了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂在结直肠癌（CRC）治疗中的多维机制与临床转化潜力。作者团队从HDAC调控表观遗传（如HDAC4/p53通路）、增强免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效、克服耐药性等角度，深入探讨了基于PROTAC降解技术和纳米递送系统的创新策略，为CRC精准治疗提供了新思路。

当前结直肠癌多学科管理：手术、系统治疗与靶向治疗的综合策略

结直肠癌（CRC）作为全球消化系统高发恶性肿瘤，其治疗依赖手术切除联合化疗、放疗、靶向治疗（如抗EGFR/抗VEGF）及免疫治疗的多模式策略。然而，转移性或复发性患者预后仍不理想，凸显了对新型治疗方案的迫切需求。

蛋白乙酰化与去乙酰化的调控机制

真核生物基因表达受组蛋白翻译后修饰调控。组蛋白乙酰转移酶（HATs）介导的乙酰化中和组蛋白正电荷，使染色质松弛促进转录；而组蛋白去乙酰化酶（HDACs）则通过去除乙酰基团压缩染色质结构，沉默抑癌基因。CRC中HDACs的异常激活可通过表观遗传失调驱动肿瘤发生。

HDAC抑制剂的分子机制与肿瘤治疗应用

HDAC抑制剂（HDACi）根据结构分为羟肟酸盐、苯甲酰胺等类别，均含Zn²⁺结合域。其通过诱导组蛋白超乙酰化激活沉默基因，同时调控非组蛋白（如p53、HSP90）功能，实现多重抗肿瘤效应：

1. 1.

   直接作用：阻滞细胞周期（G1/S期）、激活线粒体凋亡途径

2. 2.

   免疫调节：增强PD-1/CTLA-4抑制剂响应，逆转T细胞耗竭

3. 3.

   耐药逆转：下调ABC转运蛋白表达，恢复化疗敏感性

临床转化与创新技术

联合治疗方案（如HDACi+伊立替康）在临床试验中展现协同效应。新型策略如：

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  PROTAC-HDAC降解剂：通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解HDAC蛋白

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  纳米载体递送：提高肿瘤靶向性并降低心脏毒性等副作用

结论与展望

HDAC抑制剂通过表观遗传重编程和免疫微环境调控，为CRC治疗开辟了新途径。未来需解决靶向选择性、生物标志物开发及组合方案优化等挑战，以推动其临床转化。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非文献依据的结论）