综述：HER2靶向抗体偶联药物在转移性乳腺癌治疗中的作用：永远都是曲妥珠单抗德鲁替康吗？

这篇综述系统阐述了抗体偶联药物（ADC）尤其是曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）在HER2阳性（IHC 3+/2+ISH+）、HER2低表达（IHC 1+/2+ISH-）甚至超低表达（0+）转移性乳腺癌（mBC）中的突破性进展。通过分析DESTINY-Breast03/04/06等关键临床试验数据，揭示了T-DXd在二线治疗中的标准地位及向一线治疗的拓展趋势，特别探讨了其对脑转移（BM）患者的显著疗效，同时指出需平衡疗效与间质性肺病（ILD）等毒性风险。

T-DXd在HER2阳性疾病中的应用

DESTINY-Breast03研究数据彻底改变了HER2阳性转移性乳腺癌的治疗格局。与传统的T-DM1相比，T-DXd将中位无进展生存期（PFS）从6.8个月延长至25.1个月（HR 0.28），客观缓解率（ORR）提升至79.7%。随着随访时间延长，总生存（OS）获益也得到确认（HR 0.64）。这些结果使T-DXd迅速成为紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（TP）一线治疗后的标准二线方案。值得注意的是，2025年ASCO年会公布的DESTINY-Breast09研究初步结果显示，T-DXd联合帕妥珠单抗一线治疗的中位PFS达到40.7个月，较传统TP方案显著延长（HR 0.56），且完全缓解率翻倍（15.1% vs 8.5%）。不过间质性肺病（ILD）发生率约12%，提示需要谨慎的患者选择。

对于激素受体（HR）共阳性的"三阳性"患者，CDK4/6抑制剂的加入展现出新的治疗潜力。PATINA试验显示，在诱导化疗后维持阶段加用哌柏西利可将PFS从29.1个月延长至44.3个月（HR 0.74）。而DETECT V试验则挑战了传统观念，证明在HR+/HER2+患者中，省略诱导化疗直接采用内分泌治疗联合TP方案同样有效，且加入瑞博西利进一步改善预后（OS HR 0.47）。

HER2低表达mBC中的T-DXd

DESTINY-Breast04研究首次证实T-DXd在HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）人群中的卓越疗效。在HR阳性亚组中，T-DXd组中位PFS达10.1个月，较化疗组（5.4个月）几乎翻倍（HR 0.51），OS延长6个月（23.9 vs 17.5个月）。随后的DESTINY-Breast06研究将适应症进一步前移，显示在HER2低表达患者一线化疗中，T-DXd较传统化疗显著改善PFS（13.2 vs 8.1个月；HR 0.62）。值得注意的是，该研究还纳入了HER2超低表达（0+）患者，观察到相似趋势。

对于完全缺乏HER2表达的肿瘤，Trop-2靶向ADC如戈沙妥珠单抗（SG）和德达博妥玛德鲁替康（Dato-DXd）成为优选。ASCENT研究证实SG在转移性三阴性乳腺癌中的优势地位，无论HER2表达状态如何。

ADC在中枢神经系统转移中的表现

传统认为血脑屏障会限制系统性治疗对脑转移（BM）的疗效，但T-DXd改变了这一认知。DESTINY-Breast12研究显示，在138例可测量颅内病灶的HER2阳性患者中，T-DXd的颅内缓解率高达71.7%。DEBBRAH试验更将适应症扩展至HER2低表达伴活动性脑转移患者。基于这些数据，T-DXd现已成为HER2阳性乳腺癌脑转移患者的二线标准治疗，无论BM是否活动。目前正在进行的TUXEDO-4研究专门评估T-DXd在HER2低表达伴活动性脑转移中的疗效。

临床启示

T-DXd的问世重新定义了HER2靶向治疗的边界，其适应症已从经典HER2阳性扩展到低表达乃至超低表达领域。在取得突破性疗效的同时，临床医生需要审慎权衡ILD等不良反应风险。随着DESTINY-Breast系列研究的深入，T-DXd有望进一步前移至一线治疗，而CDK4/6抑制剂的加入则为HR+/HER2+患者提供了新的治疗维度。对于特殊人群如脑转移患者，ADC展现出前所未有的颅内活性，为这类预后不良的患者带来了新的希望。