靶向谷氨酰胺代谢的DON-PLGA纳米粒通过抑制GLS增强三阴性乳腺癌抗癌作用：生物信息学与实验验证

本研究通过整合生物信息学分析与实验验证，揭示三阴性乳腺癌（TNBC）对谷氨酰胺代谢的关键依赖性，并创新性地构建了6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（DON）负载的PLGA纳米粒（DON-NPs）。实验表明DON-NPs可显著降低粒径至176.7 nm，提升药物靶向性，并通过抑制谷氨酰胺酶（GLS）活性与诱导细胞凋亡，实现较游离DON更强的抗增殖效果（IC50为1.9 μg/mL），为TNBC靶向治疗提供新策略。

Highlight

癌症细胞通过代谢重组维持其增殖特性，其中氨基酸代谢（如谷氨酰胺）成为关键靶点。本研究聚焦TNBC的谷氨酰胺成瘾性，通过多数据集生物信息学分析锁定关键基因，并开发新型纳米递送系统以提升治疗特异性。

Materials

实验采用PLGA（分子量24,000–38,000，丙交酯:乙交酯比例65:35）、Span80、Tween-80及DON（纯度>95%）。细胞培养使用DMEM培养基、胎牛血清（FBS）及磷酸盐缓冲液（DPBS），所有试剂均符合分析级标准。

Analysis of GEO data and identification of DEGs

通过对比TNBC与Luminal A细胞系的基因表达谱（数据集GSE10843、GSE57083、GSE34211），鉴定出与谷氨酰胺代谢相关的差异表达基因（DEGs）。KEGG富集分析显示，谷氨酰胺酶（GLS）及关联通路（如氨基酸生物合成）在TNBC中显著激活。

Discussion

代谢重组是癌症标志性特征，靶向氨基酸依赖性已成为临床策略（如天冬酰胺酶治疗白血病）。本研究证实DON-NPs通过多酶抑制（超越单一靶点抑制剂CB-839）有效阻断谷氨酰胺代谢，且纳米载体克服了DON的全身毒性问题，为TNBC治疗提供新视角。

CRediT authorship contribution statement

Aysegul Erdemir：研究设计、资源整合、资金获取与数据 curation；Cansu Tatar：实验执行、数据分析、论文撰写与可视化。

Ethics statement

本研究无需伦理审批。

Declaration of competing interest

作者声明无利益冲突。

Data availability

研究数据可向通讯作者索取，GEO数据集均来自公共数据库。

Funding

本研究获土耳其健康研究所（TUSEB）资助（项目号37376）。

Declaration of Competing Interest

☒ 作者声明以下潜在竞争利益：Cansu Tatar 接受土耳其健康研究所资金支持。其他作者无已知竞争利益。

Acknowledgement

感谢土耳其科学技术研究理事会（TUBITAK）为参与本研究的博士生提供2211-A国家奖学金计划支持。