编辑推荐：
本综述系统分析了结直肠癌皮肤转移（cutaneous metastases）的临床特征与预后，揭示其罕见性（发生率约4%）与极差的生存结局（中位生存期仅5.5个月）。研究发现，皮肤转移治疗（无论手术、放疗或化疗）可显著改善生存（HR=0.15, p<0.001），而多发皮肤转移与左半结肠癌是死亡风险升高的独立因素。文章填补了国际指南中皮肤转移管理策略的空白，强调积极干预的必要性，为临床实践提供了关键循证依据。
结直肠癌是全球第三大常见癌症，每年新增病例约190万例，同时是癌症相关死亡的第二大原因，年死亡人数达93万。无论疾病分期如何，结直肠癌的5年生存率约为63%。约20%的患者在诊断时已出现转移（同步转移），40%-60%的患者在疾病过程中会发生转移。肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，其他较少见的转移部位包括肺部、腹膜和淋巴结。皮肤转移在结直肠癌中较为罕见，发生率约为4%。在大多数情况下，结直肠癌的诊断先于皮肤转移的出现。皮肤作为转移部位并不常见，占所有癌症的0.7%-9.0%。皮肤转移可能与原发疾病诊断同时发生（同步），但很少作为结直肠癌的初始指标。皮肤转移通常提示疾病已进入晚期阶段，并可能带来诊断和治疗上的挑战。在某些情况下，原发诊断是通过对可疑皮肤病变进行活检确定的。
尽管有大量关于结直肠癌皮肤转移的临床病例报道，但尚未有文献综述全面总结和描述此类转移的特征。探索结直肠癌皮肤转移的行为模式对于制定适当的管理策略至关重要。本研究旨在概述结直肠癌患者皮肤转移的临床特征、诊断过程和治疗选择。通过系统回顾PubMed数据库中所有关于结直肠癌皮肤转移的文献，旨在加深对该疾病管理的理解。通过主要分析病例报告，旨在提供全面的概述，突出源自结直肠癌的皮肤转移患者的特征和人口统计学信息。
本系统综述和荟萃分析遵循系统综述和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南。文献检索在PubMed数据库中进行，重点关注1990年1月1日至2023年11月1日期间发表的英文文章或报告，使用的关键词和MeSH术语包括“cutaneous metastases”、“skin metastases”、“colorectal cancer”、“rectal cancer”和“colon cancer”。通过先前文献综述和参考文献筛选确定了其他相关研究。初步筛选标题和摘要，随后对发表在同行评审英文期刊上的潜在相关文章进行全文审查。排除了数据无法获取或报告不完整的文章。纳入的文章包括英文文章、系统综述或包含终点信息的病例报告。排除了非英文、未提供患者随访或缺乏分析所需数据的文章。
两名独立评审员（E.T.和A.C.E.）提取了关于研究特征、患者人口统计学、肿瘤组织学、转移细节（数量、位置、同步或异时性、癌症诊断与皮肤转移出现之间的间隔、具体治疗）以及随访数据的信息，特别关注有随访数据时的总生存分析。任何分歧通过协商一致解决。
在所有描述性分析中，连续变量以均值±标准差或中位数和四分位距[第25-75百分位数]表示，分类变量以数量和百分比表示。对于分类变量，使用卡方检验比较两组，遵循Cochran标准。如果不符合Cochran标准，则使用非参数Fisher精确检验。使用Mann-Whitney检验分析非正态分布的连续参数。通过Kaplan-Meier方法研究诊断后6个月内死亡的相关因素，然后使用Cox比例风险模型确定风险比（HR）和95%置信区间（CI）。在这些生存分析中，时间定义为从诊断到死亡的持续时间。单变量分析中p值<0.2的变量以及在文献中发现显著的变量被纳入多变量分析，并考虑高度相关的变量。为检验比例风险假设，检查了定性变量的非参数Kaplan-Meier曲线，并分析了定量变量的Schoenfeld残差的时间分布。使用5%的阈值定义统计检验的显著性。未进行多重性调整。所有分析均使用R软件版本4.4.0（2024年4月）进行。
最初从PubMed检索到181篇文章。根据标题和摘要初步筛选后，125篇文章被选中进行进一步分析。14篇文章因数据不足被排除，8篇因数据不可用被排除。经过全文审查和参考文献列表检查，最终103篇文章被纳入本系统综述（图1）。
在103篇文章中，97篇为病例报告，6篇为综述。这些文章共涉及100名患者，其中62名被纳入Kaplan-Meier分析。研究特征总结在附录S1中。收集了100名患者的数据，平均年龄为62±14岁（范围25-92岁）。所有患者的人口统计学和临床特征列于表1。研究人群中男性比例（59%）高于女性。肿瘤位置在96例中报告，直肠腺癌最为常见（53%）。其次是右结肠腺癌和左结肠腺癌，各占21%（n=20/96），横结肠腺癌占5.2%（n=5/96）。
在转移表现中，59%（n=58/98）为异时性。转移位置多样，躯干是最常见的部位（27%），其次是会阴部（25%）、面部（21%）、肢体（9%）、多个部位（17%）和其他位置（1%）。此外，59%（n=42/71）的患者有除皮肤以外的其他转移。对于异时性病变，原发肿瘤发生与皮肤转移之间的平均间隔为19±18个月（范围1-72个月）。
62名患者（分析人群）有随访数据。这两组患者的人口统计学和临床数据呈现在表1中。两组在年龄、性别或位置方面无显著差异。主要治疗方式无显著差异（p=0.4），手术是两组中最常见的治疗方式。
在14,490人天的随访期间，62名患者中有37名死亡。全球死亡发生率为每1000人天2.55（95% CI, 1.73-3.38）。中位死亡时间为5.5个月（95% CI, 3-10；范围1-60个月）。Kaplan-Meier总生存曲线如图2所示。
单变量分析确定年龄和原发肿瘤的pTNM分期是与6个月内较高死亡风险显著相关的因素（分别为p=0.037和p=0.011）。多发皮肤转移的发生与死亡风险增加2.51倍显著相关（HR=2.51 [1.22-5.17], p=0.012）。转移治疗与生存改善显著相关，治疗患者的死亡风险显著降低（HR=0.19 [0.09-0.41]）。
在多变量分析中，肿瘤位置是一个显著因素。左半结肠肿瘤与死亡风险增加相关（HR=2.87 [1.02-8.13]）。疾病分期保持其显著性，4期调整后HR更高（HR=6.39 [1.37-29.9]），强化了更晚期疾病分期与死亡率增加相关的结论。转移治疗在多变量分析中对总生存仍然高度显著（HR=0.15 [0.05-0.44]），表明转移治疗与6个月内较低死亡率相关。多发皮肤转移与总生存较差相关（HR=2.12 [0.81-5.55]），相比单一转移（表2）。
图3显示了包括年龄、癌症分期、肿瘤位置、异时性转移存在、转移治疗以及多发皮肤转移发生在内的分析结果。指出了显著关联，提供了这些因素对预后影响的见解。
接受皮肤转移治疗的患者似乎比接受任何治疗的患者有更高的生存概率。转移可通过手术切除、放疗联合或不联合手术或全身化疗进行治疗。然而，皮肤转移治疗类型的分析显示，没有任何一种治疗优于其他（图4）。皮肤转移的手术切除似乎是所检查治疗中与最佳生存结果相关的。
结直肠癌的皮肤转移极为罕见，估计发生率为2.3%-6.0%。本综述包含主要来自病例报告的数据，强调了文献记载的皮肤转移的稀缺性，并凸显了提高临床意识和报告的必要性。我们的分析显示，结直肠癌皮肤转移患者预后差，中位生存时间<6个月。通过多变量分析，我们确定了与死亡相关的因素。6个月内死亡的主要相关因素是皮肤转移的数量；当患者有多于一处皮肤转移时，生存显著降低。相反，皮肤转移治疗成为与较好生存相关的因素，无论治疗方式（手术、放疗或化疗）如何，均改善了预期寿命。
结直肠癌皮肤转移的管理在文献中仍不确定。由于这些转移的罕见性及相关研究挑战，法国、欧洲或美国指南中未涉及这些转移的具体治疗指南。如果我们考虑引起皮肤转移的其他癌症，文献和管理建议几乎不存在。乳腺癌是女性皮肤转移最常见的原因，占5%-10%。男性中原因更为多样，肺癌占24%，结直肠癌占19%，黑色素瘤占13%，头颈癌占12%。国际指南缺乏统一的皮肤转移管理方法，无论癌症类型如何。虽然欧洲乳腺癌指南建议全身治疗以及局部选项如手术、放疗或消融，但未具体涉及皮肤转移。同样，对于肺癌或头颈癌皮肤转移的治疗，没有明确的建议。
单一皮肤病变的治疗通常涉及手术、放疗或化疗与手术结合。当存在多个病变时，可考虑单独化疗；然而，由于皮肤血供减少，有时可能导致反应不足。当病变出血或引起疼痛时，可采用姑息性放疗以缓解症状。
对于诊断出结直肠癌同步转移的患者，转移的根治性治疗可改善临床结果，并有助于实现持续的癌症控制或缓解。法国和美国指南对可切除肝和肝外转移的治疗方法一致，强调可切除性和可操作性，性能状态0或1，R0切除无血管侵犯（即完全切除肿瘤，无微观残留肿瘤病变），以及残余肝体积>25%。如果转移可切除，方案包括术前化疗、4-6周期后评估，随后肝切除和术后化疗周期。根据情况，决定是否切除结肠肿瘤可能有所不同。对于可切除的肝外转移，如肺部，方法类似于肝脏，如果可能完全切除，则倾向于手术。对于无法完全切除的脑或肾上腺转移，首选局部治疗如射频消融或放疗。对于肺、腹膜或淋巴结转移，建议倾向于模仿肝脏疾病，如果可能，提倡手术或手术与消融治疗结合。皮肤转移的管理是患者生存的关键因素。我们的发现证实了积极治疗，无论是局部、全身还是结合，与改善结果相关的观点。这从我们的生存分析中显而易见，该分析显示未治疗患者预后明显较差。同样重要的是要注意，在回顾性分析中，未治疗患者通常是那些疾病最严重的患者。
因此，我们建议，只要可能，应考虑在患者条件允许时尽快治疗这些转移，但无法推荐一种治疗类型优于另一种。即使患者有皮肤以外的其他转移部位，也必须进行治疗，因为此类患者的结果并不显著较差。我们的多变量分析确定多发皮肤转移是生存降低的主要相关因素，突出了早期检测和干预的重要性。
本研究有几个局限性。首先，仅分析了病例报告。这引入了选择偏倚，因为只有罕见病例被发表，与转移性结直肠癌队列或登记的系统分析形成对比。其次，随访时间短。第三，缺乏全面数据，无法直接比较不同治疗。第四，发表偏倚是一个问题，因为阳性结果往往被过度代表，导致高估有利结果。第五，我们的荟萃分析未系统评估偏倚和病例报告质量。最后，研究仅限于PubMed数据。使用登记数据可能进行更全面分析；然而，迄今为止最大的研究仅包括55例，且仅限于描述性文献综述，没有单变量或多变量统计分析。尽管存在这些局限性，我们能够进行多变量分析并证明治疗患者生存增加，表明多模式治疗加上皮肤转移管理可以改善患者生存。
我们的系统综述强调，结直肠癌中的皮肤转移，特别是多发时，与极差的预后相关，比其他器官转移性疾病更差。尽管罕见，但它们的存在标志着疾病进展的转折点，生存结果显著降低。然而，我们的发现也揭示，接受皮肤转移治疗的患者有更好的生存，不一定是因为肿瘤负荷减少，而可能是通过改善全身疾病控制或支持性护理。这些结果暴露了当前指南中的关键差距，强调了 dedicated 治疗协议的迫切需求。更大规模、基于登记的研究对于确认这些观察和优化管理策略以改善患者结果至关重要。
生物通 版权所有
