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为解决急性淋巴细胞白血病（ALL）免疫逃逸机制不明及预后评估难题，研究人员开展PD1/PDL1和TIM3/Gal9在ALL患者骨髓T淋巴细胞、原始细胞及白血病干细胞（LSCs）表达的主题研究。发现LSCs上低Gal9表达是OS（p=0.016）和PFS（p=0.034）的独立不良预后因素，且与LSCs数量负相关（r=-0.414, P<0.001），为ALL靶向治疗提供新候选靶点。
急性淋巴细胞白血病（ALL）作为一种恶性血液肿瘤，尤其在儿童和青少年中高发，尽管治疗手段不断进步，复发仍是导致治疗失败的主要原因。这一挑战促使科学家不断探索新的预后参数和潜在治疗靶点。近年来，免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，为肿瘤治疗带来了革命性突破。这类抑制剂并非直接激活免疫系统攻击肿瘤，而是通过解除对T细胞抗肿瘤反应的抑制信号，重振免疫系统的战斗力。然而，在ALL领域，相关研究仍相对匮乏，尤其是关于特定免疫检查点分子如PD1/PDL1和TIM3/Gal9在骨髓微环境中的表达、其与临床病理特征的关系以及对预后的影响，尚缺乏系统深入的探索。白血病干细胞（LSCs）作为耐药和复发的根源，其免疫特性更是研究的焦点。正是基于这些未满足的临床与科研需求，Azza M. Kamel等研究人员开展了这项旨在填补空白的研究。
为了深入探究这些问题，研究人员招募了85例新诊断的ALL患者（包括儿童和成人）组成研究队列，样本来源于开罗大学国家癌症研究所。研究采用多色流式细胞术这一关键技术，对患者骨髓样本中的T淋巴细胞（检测PD1和TIM3表达）以及白血病细胞（包括原始细胞和LSCs，检测PDL1和Gal9表达）进行了精确定量和分析。此外，研究还综合运用了临床体检、影像学检查、细胞遗传学、分子遗传学分析以及治疗反应评估（如微小残留病MRD检测）等方法，全面收集患者的基线特征和预后数据，并采用统计学方法分析这些免疫检查点分子表达与各种参数的相关性及其对生存的影响。
患者特征与基线数据
研究共纳入85例新诊断ALL患者，中位年龄6岁，涵盖了从婴儿到老年的广泛年龄范围。患者表现出不同的临床特征，如肝脾肿大和淋巴结病，以及多样的免疫表型和分子遗传学异常。
免疫检查点抑制剂（ICI）标志物表达
研究发现所有研究的ICI标志物（PD1, TIM3, PDL1, Gal9）在患者中表达水平存在显著异质性。
PD1表达：研究发现PD1在CD4+和CD8+ T淋巴细胞上的高表达与男性性别、儿童低血红蛋白（Hb<8 gm/dl）以及普通B-ALL（CALL）表型相关。高PD1表达还与治疗第15天较高的MRD水平（0.1-<10%）相关，提示其可能与白血病细胞清除较慢有关。
TIM3表达：TIM3在CD8+ T细胞上的高表达与较低的外周血白细胞计数（TLC<10×109/L）相关，而其低表达则与较高的外周血和骨髓原始细胞百分比相关。出乎意料的是，TIM3高表达与第42天MRD阴性和诱导结束时的完全缓解（CR）率较高相关。
PD1/TIM3共表达：CD8+ T细胞上PD1/TIM3共表达与较低的TLC、CALL表型以及较低的原始细胞百分比相关。
PDL1表达：PDL1在原始细胞上的表达与较高的CD34+细胞百分比和LSCs（CD34+CD38-）百分比呈正相关，而与CD4+和CD8+ T细胞百分比呈负相关。在LSCs上，PDL1表达则与CD34+和CD34+CD38-百分比负相关。PDL1高表达与第15天MRD 0.1-<10%相关。
Gal9表达：这是本研究的一个突出发现。所有t(9;22) p210阳性患者其原始细胞上均显示高Gal9表达。更为重要的是，在LSCs（CD34+CD38-）上，低Gal9表达与较高的外周血和骨髓原始细胞百分比、较高的CD34+百分比以及较高的LSCs百分比显著相关。Gal9表达与LSCs百分比之间存在负相关关系（r=-0.414, P<0.001）。低Gal9表达还与肝肿大相关。在治疗反应方面，原始细胞上低Gal9表达与第15天MRD<0.1%相关。
生存分析
生存分析显示，中位总生存期（OS）未达到，18个月累积OS率为70.3%，18个月无进展生存期（PFS）率为62.7%。
单因素分析发现，LSCs上低Gal9表达与显著更优的OS（81.7% vs 59.0%, p=0.026）和PFS相关。
多因素Cox比例风险模型证实，LSCs上低Gal9表达是OS（HR=3.250, p=0.016）和PFS的独立良好预后因素。其他独立影响OS的因素包括男性性别（不良预后）、血小板计数和初始外周血原始细胞百分比。
讨论与结论
本研究对ALL骨髓微环境中关键免疫检查点分子进行了系统性评估，揭示了其表达的复杂性与临床病理特征的多样化关联。许多发现呈现出看似矛盾的现象，即某些情况下高表达与不良预后参数相关，而另一些情况下却与良好预后参数相伴，这表明不同的免疫检查点可能通过截然不同的机制影响疾病进程，不能孤立看待，而应置于整体的免疫生物学背景中综合评估。
本研究最显著和创新的发现在于聚焦于白血病干细胞（LSCs）这一关键细胞群体。研究结果表明，LSCs上Gal9的表达水平是一个强有力的独立预后指标，低表达预示着更长的OS和PFS。更重要的是，Gal9表达与LSCs数量呈负相关，这强烈提示LSCs的生物学特性（如其免疫表型）与其数量同等重要，甚至更为关键，可能是驱动治疗抵抗和疾病复发的内在原因。这为理解ALL的复发机制提供了新的视角。
此外，研究还发现PDL1和Gal9在LSCs上的共表达与LSCs数量负相关，进一步支持了LSCs特性重要性这一观点。虽然某些免疫检查点分子的表达（如PD1、TIM3）在本研究有限的随访期内未显示出显著的生存影响，但这并不排除其在个体化靶向治疗中的潜在价值。
综上所述，本研究全面描绘了ALL中PD1/PDL1和TIM3/Gal9通路的表达图谱，并首次提出LSCs上的Gal9表达作为一个新的独立预后生物标志物。这些发现不仅深化了对ALL免疫逃逸机制的理解，更重要的是为开发新的治疗策略指明了方向，针对LSCs上Gal9等免疫检查点的靶向治疗或许能成为改善ALL患者预后、克服耐药和防止复发的新途径。论文发表于《BMC Cancer》期刊，为ALL的研究和治疗贡献了重要的基础与临床数据。
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