相分离策略在大环化反应中的应用：解决稀释效应的创新方法及其在生物活性分子合成中的突破

本综述系统阐述了“相分离”（phase separation）策略在大环化反应中的前沿进展，通过利用聚乙二醇（PEG）与亲水性有机溶剂形成的聚集溶剂体系，有效调控底物和催化剂的有效摩尔浓度，成功模拟传统慢加法的高稀释效应。该策略显著提高了铜催化的格拉泽-海（Glaser–Hay）偶联、铜催化叠氮-炔环加成（CuAAC/CuAiAC）及钌催化烯烃复分解（mRCM）等反应的效率和浓度耐受性（提升达三个数量级），为天然产物、大环肽类药物和脂质大环等生物活性分子的绿色、高效合成提供了创新性解决方案。

摘要

“相分离”策略通过利用聚乙二醇（PEG）溶剂与亲水性有机溶剂（如甲醇）形成的聚集混合物，调控大环化反应中底物和催化剂的有效摩尔浓度。线性前体从PEG聚集“相”缓慢扩散至有机溶剂/催化剂“相”的过程，模拟了传统大环合成中常用的慢加法操作。该策略已成功应用于铜催化的格拉泽-海偶联、铜催化叠氮-炔环加成（CuAAC）、铜催化叠氮-碘代炔环加成（CuAiAC）以及钌催化烯烃复分解（mRCM）等反应，并用于合成芳香化合物、脂质大环、生物活性天然产物、大环肽及药物分子。与传统高稀释或伪高稀释方法相比，“相分离”策略可将反应浓度提高高达三个数量级。

1. 引言

大环化合物通常指含有12个以上原子的环状分子，在化学、生物学及医学领域具有广泛应用。其合成主要依赖线性前体的环化或小环化合物的扩环策略。然而，大环化反应常因分子间副反应（如寡聚或聚合）而产率低下，传统高稀释法虽可抑制副反应，但需大量溶剂且反应速率慢。慢加法（伪高稀释）虽部分缓解溶剂用量问题，仍难以实现大规模合成。近年来，催化策略如烯烃复分解、过渡金属催化交叉偶联及叠氮-炔环加成等因其高效性备受关注，但浓度限制仍是核心挑战。

2. 讨论

2.1. “相分离”概念

该策略通过构建PEG与亲水性溶剂（如甲醇）的双相体系，模拟慢加法的浓度控制机制。PEG在甲醇中形成聚集体（疏水内核），有机底物倾向于分配至PEG相，而催化剂偏好亲水相。底物缓慢扩散至催化剂相反应，有效抑制分子间副反应。PEG溶剂因其无毒、环境友好、热稳定等优点被视为绿色溶剂。

2.2. “相分离”在格拉泽-海大环化中的发展

以脂肪族二炔前体1的环化为例，传统慢加法需5.4 L溶剂且产率仅11%。首代“相分离”条件（PEG₄₀₀/MeOH 2:1、CuCl₂·2H₂O/NiNO₃·6H₂O催化）使16元环2产率达73%，溶剂用量降至45 mL。微波加热缩短反应时间至6小时（产率57%），连续流技术进一步优化至97%产率。该策略成功合成16–30元环的大环结构，包括芳基炔、脂环炔及混合型大环，并应用于古菌膜脂质（如12–14）的克级合成。

2.3. 机理研究：（1）聚集作用验证

表面张力测量显示PEG₄₀₀/MeOH混合物呈S型曲线（70% PEG时平台期），而乙二醇/MeOH为线性关系，证实PEG聚集体的形成。UV光谱表明二炔前体15在PEG相中分配偏好。化学标记实验（PEG化标签17和TMEDA标签19）进一步验证底物与催化剂在双相中的分配平衡是反应成功的关键。

2.4. 机理研究：（2）PEG溶剂效应

研究比较了不同PEG溶剂（端基修饰、链长、分支结构、树状骨架等）对环化产率的影响。聚丙二醇（PPG₄₂₅）和星形PEG（StarPEG）表现优异，后者在100 mM高浓度下仍保持64%产率（PEG₄₀₀仅32%），归因于其可持续释放能力。

2.5. 案例研究：（1）Ivorenolide A的形式全合成

以Ivorenolide A（含1,3-二炔键的大环内酯）为例，对比传统慢加法（55%产率）与“相分离”连续流 protocol（52%产率），后者溶剂用量减少120倍（120 mL vs. >14 L），且反应时间缩短、催化剂用量降低。

2.6. 案例研究：（2）Vaniprevir大环核心合成

Vaniprevir大环核心26的合成中，Glaser–Hay环化（27→28）在PEG₄₀₀/MeOH中64%产率（24 mM），而StarPEG₄₅₀和PEG₁₄₅₀分别提供48%和50%产率。尽管StarPEG未超越PEG₄₀₀，但溶剂用量仍显著减少（80 mL vs. 9 L）。

2.7. 其他催化过程：（1）铜催化叠氮-炔环加成（CuAAC/CuAiAC）

以碘代炔29的环化为例，传统条件（1 mM）产率52%，而“相分离”（PEG₄₀₀/MeOH 2:1）达97%产率，浓度提升至300 mM时仍保持58%。连续流技术（TMEDA替代NEt₃)实现83%产率及1 mmol规模合成，成功制备11–24元环三唑大环。

2.8. 其他催化过程：（2）大环烯烃复分解（mRCM）

挑战在于钌催化剂在含水介质中易降解。采用PEG₅₀₀(OMe)₂/MTBE（2:1）体系，微波加热（120°C）使二烯42环化为43的产率达82%（30 mM），而纯MTBE仅50%。该策略应用于氨基酸嵌入的大环及还原产物55（双苄基类天然产物骨架）的合成。

3. 总结、挑战与展望

3.1. “相分离”策略总结

该策略通过溶剂聚集体系控制底物扩散，实现高效、高浓度大环化，涵盖多种过渡金属催化反应及生物活性大环合成，溶剂用量减少达三个数量级。

3.2. “相分离”大环化实施指南

建议通过UV/vis光谱评估催化剂和底物的相分配偏好，优化PEG溶剂选择（如长链、分支结构），并结合流动化学提高效率。

3.3. 未来应用方向

需开发亲水性配体（如水溶性NHC、环戊二烯基配体）以拓展至其他催化体系（如Pd偶联、光催化）。探索水相体系、极性底物及二聚/多聚环化反应，并研究刚性大环（如阻旋异构体）的对映选择性合成。固相合成、电化学及多孔材料中的相分离亦是潜在方向。