可溶性免疫检查点分子作为预测系统性红斑狼疮（SLE）疾病活动度与长期预后的生物标志物研究

时间：2025年9月26日

来源：Frontiers in Immunology

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本研究深入探讨了可溶性免疫检查点分子（sICPs）在系统性红斑狼疮（SLE）中的临床意义，发现sCD25、sTim-3和sGal-9与疾病活动度（SLEDAI）、肾脏和血液系统受累显著相关，且低sCD25水平与DORIS/LLDAS长期缓解密切相关，为SLE的精准诊断、治疗分层和预后评估提供了新型生物标志物依据。

背景

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以全身性炎症和多器官受累为特征的慢性自身免疫性疾病，其高度异质性给临床评估和治疗带来巨大挑战。近年来，可溶性免疫检查点分子（sICPs）在类风湿关节炎、系统性硬化等自身免疫病中显示出作为生物标志物的潜力，但在SLE中的作用尚未明确。本研究旨在探索sICPs在SLE疾病活动度、器官特异性表现及长期预后中的价值。

方法

研究纳入235名符合EULAR/ACR 2019分类标准的SLE患者，共收集416次随访血清样本。通过微珠多重分析法检测了共刺激分子（sCD25、sCD27、sCD40L、s4-1BB、sCD86）和共抑制分子（sCTLA-4、sPD-1、sPD-L1、sPD-L2、sTim-3、sGal-9、sLAG-3）的血清浓度。结合临床数据（SLEDAI评分、器官受累、补体C3/C4、抗dsDNA抗体、Siglec-1表达及DORIS/LLDAS缓解状态），采用Wilcoxon秩和检验、多变量逻辑回归、ROC曲线分析、聚类分析和相关性矩阵进行统计评估。

结果

疾病活动度与sICPs关联

活性SLE患者（SLEDAI > 4）的sCD25、sTim-3和sGal-9水平显著升高。多变量回归分析确认这三类分子与疾病活动度独立相关（调整年龄、性别和泼尼松剂量后仍显著）。ROC曲线显示sCD25、sGal-9和sTim-3区分活性与非活性状态的AUC值分别为0.650、0.653和0.626。

聚类分析揭示重症亚群

对活性患者进行无监督聚类分析，识别出两个亚群：Cluster 1患者具有更高疾病活动度（中位SLEDAI=10）、更高抗dsDNA抗体滴度、低补体血症以及显著升高的sCD25、sTim-3、sGal-9和IFN-λ2/3水平，提示该亚群代表更严重的SLE表型。

器官特异性表现

sCD25、sTim-3和sGal-9与肾脏受累和贫血显著相关（多变量回归p<0.05），其中sTim-3与蛋白尿直接正相关。ROC分析显示sCD25、sTim-3和sGal-9预测肾脏受累的AUC值分别为0.617、0.644和0.614；预测贫血的AUC值分别为0.675、0.607和0.614。BAFF（B细胞激活因子）也与贫血独立相关（AUC=0.634）。值得注意的是，这些分子与皮肤、关节表现或抗磷脂抗体综合征（APS）无显著关联。

长期缓解的生物标志物

低水平sCD25与持续DORIS和LLDAS缓解显著相关（多变量回归p<0.05）。sCD25区分DORIS缓解与非缓解状态的AUC为0.619，区分LLDAS与非LLDAS的AUC为0.644。sTim-3在LLDAS缓解预测中也有一定价值（AUC=0.609），但未能区分DORIS与LLDAS缓解状态。

讨论

本研究首次系统性地揭示了sCD25、sTim-3和sGal-9在SLE中的核心作用。sCD25（即可溶性IL-2受体）升高可能反映T调节细胞（Treg）功能失调和IL-2信号通路异常，与既往研究提示的SLE中IL-2缺乏一致。sTim-3和sGal-9作为配体-受体对，可能与IFN-γ驱动的免疫异常和T细胞耗竭相关，尤其在狼疮肾炎和贫血中作用突出。此外，sCD25的低水平成为长期缓解的强预测指标，暗示其或可用于指导治疗降阶梯决策。

研究局限性包括回顾性设计、样本时间点独立处理而非纵向分析，以及器官表现的重叠可能带来的混杂效应。未来需开展多中心前瞻性研究验证这些生物标志物的临床适用性，并探索其分子机制以推动靶向治疗发展。