综述：长链n-3脂肪酸对胰岛素抵抗的有益作用：基础与临床方面

本综述系统探讨了长链n-3多不饱和脂肪酸（LC n-3 PUFAs）在改善非传染性疾病（NCDs）相关胰岛素抵抗（IR）中的作用机制及临床证据。重点阐述了其通过抗脂肪组织（AT）炎症、改善脂毒性等途径增强胰岛素敏感性，尤其在多囊卵巢综合征（PCOS）、妊娠期糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）人群中展现积极效应，推荐结合地中海饮食用于高风险人群防治。

Abstract

本篇综述旨在系统阐述长链n-3多不饱和脂肪酸（LC n-3 PUFAs）对肥胖和2型糖尿病（T2D）等非传染性疾病（NCDs）相关胰岛素抵抗（IR）的影响。近年研究表明，脂肪组织（AT）炎症是IR的关键驱动因素。基础研究证实，LC n-3 PUFAs通过多重机制抑制AT炎症；啮齿类动物实验显示，即使低剂量的LC n-3 PUFAs也能有效预防高脂饮食（HFD）诱导的IR。人类临床试验（主要采用高胰岛素钳夹技术）结果存在差异，但针对多囊卵巢综合征（PCOS）、妊娠期糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASLD）患者的研究表明，LC n-3 PUFAs可降低稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。多数针对T2D患者的荟萃分析未显示LC n-3 PUFAs改善IR的效果，但亚洲人群数据表明其具有预防T2D的作用。最新研究和英国生物银行队列支持LC n-3 PUFAs的保护效应，建议将其与健康饮食（如地中海饮食）结合用于NCD相关IR及T2D高风险人群。

Introduction

全球肥胖患病率持续上升，预计到2050年将影响38亿成年人。肥胖是2型糖尿病（T2D）的主要危险因素，其病理机制涉及胰岛素抵抗（IR）和胰岛素分泌不足。内脏脂肪组织（VAT）堆积和脂肪组织（AT）炎症是IR的核心环节。Hotamisligil等开创性研究揭示AT表达的TNF-α与IR直接相关，后续研究进一步证实AT炎症是肥胖相关IR的起始因素。此外，脂毒性亦扮演关键角色：循环中非酯化脂肪酸（NEFA）来源于高脂解活性的VAT或炎症性/肥大型胰岛素抵抗AT，其在肝脏、肌肉、β细胞等组织中转化为甘油二酯和神经酰胺，干扰胰岛素信号通路导致IR及β细胞凋亡。肝脏脂毒性与炎症共同促发代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。全球MASLD患病率高达33.6%，约20-30%患者进展为MASH。肥胖、代谢综合征（METS）和T2D的预防策略包括体重管理、体育锻炼和健康饮食（如地中海饮食）。近年动物实验、人体研究及流行病学数据表明，长链n-3脂肪酸（LC n-3 PUFAs），主要是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），在特定条件下可贡献于上述疾病的预防。

Anti-inflammatory effects of LC n-3 PUFAs on AT

在能量正平衡状态下，AT通过增生和肥大实现扩张。皮下脂肪组织（SAT）优先通过增生（增加小脂肪细胞数量）扩大，而内脏脂肪组织（VAT）优先通过肥大扩大。AT扩张能力缺陷假说认为，当脂肪存储能力超限时，脂质溢出于非脂肪组织，引发脂毒性和IR。肥大脂肪细胞分泌趋化因子（如MCP-1）招募巨噬细胞，后者与脂肪细胞通过旁分泌作用放大炎症反应，释放TNF-α、IL-6等炎症因子，干扰胰岛素信号传导。LC n-3 PUFAs通过多种机制抑制AT炎症：其一，替代细胞膜磷脂中的花生四烯酸，减少促炎类二十烷酸（如2系列前列腺素和4系列白三烯）生成；其二，代谢生成 resolvins、protectins 和 maresins 等特异性促消退介质（SPMs），主动终止炎症反应；其三，激活G蛋白偶联受体（如GPR120）和核受体（如PPARγ），抑制NF-κB和JNK等炎症通路；其四，改善肠道菌群组成，增加短链脂肪酸产生，强化肠道屏障功能，减少内毒素血症。这些机制共同作用，减轻AT炎症并改善胰岛素敏感性。

Studies in rodents

Storlien等1987年开创性研究显示，用鱼油（FO）替代60%高脂饮食中的20%红花油（SO），可完全预防大鼠肝脏和肌肉的HFD诱导IR，并减轻AT的IR。Taouis等证实FO预防SO引起的肌肉胰岛素受体及IRS-1磷酸化、PI3K活性和GLUT4含量下降。在AT中，胰岛素刺激的葡萄糖摄取因FO而增强。后续研究一致表明，LC n-3 PUFAs（EPA和DHA）有效预防或逆转HFD诱导的全身IR和AT炎症，即使低剂量（0.25-0.5%总能量）亦显效。机制涉及：减少AT巨噬浸润和M1型极化，增加M2型巨噬细胞；降低TNF-α、IL-6等炎症因子表达；增强胰岛素信号通路关键蛋白（如IRS-1、Akt）磷酸化；上调GLUT4转位；改善脂代谢紊乱（降低循环NEFA、甘油三酯）；调节肠道微生物组。值得注意的是，LC n-3 PUFAs对成年胰岛素抵抗母鼠后代亦显示预防IR效应，提示其跨代代谢编程潜力。

Effects of LC n-3 PUFAs on T2D risk

多项荟萃分析探讨了LC n-3 PUFAs与T2D风险的关系。Wallin等2012年分析16项研究（527,441参与者，24,082糖尿病病例）发现，每日增加0.30g LC n-3 PUFAs摄入，美国研究显示T2D风险增加17%，欧洲研究无效应，澳大利亚/亚洲研究风险降低10%。Patel等显示每周摄入1-4份油性鱼与T2D风险无关联。Wu等2023年纳入24项研究（1,374,135参与者）发现，鱼类摄入与T2D风险无显著相关，但亚洲人群摄入LC n-3 PUFAs显著降低风险。英国生物银行队列（415,550参与者）中，血浆LC n-3 PUFAs水平与较低T2D风险相关。这些结果差异可能源于种族遗传背景、饮食模式、肥胖程度及研究方法异质性。总体而言，LC n-3 PUFAs在亚洲人群和特定代谢疾病人群中展现保护作用，支持其精准营养干预潜力。

Conclusion

啮齿类动物基础研究（常使用不可外推剂量或有时低剂量）证实LC n-3 PUFAs预防IR的效能，甚至在成年胰岛素抵抗母鼠后代中亦然。人类研究中，高胰岛素钳夹技术评估的胰岛素敏感性结果存在矛盾。相反，荟萃分析一致表明LC n-3 PUFAs可最小化PCOS、妊娠期糖尿病、MASL、肥胖和代谢综合征患者的IR。最新分析和大型队列研究支持其保护作用。因此，建议对NCD相关IR和T2D高风险个体联合健康饮食（如地中海饮食）补充LC n-3 PUFAs。

Uncited reference

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Declaration of Competing Interest

作者声明无相关利益冲突。