基于临床特征与实验室参数预测生物制剂难治性银屑病患者的创新列线图模型

本综述创新性地构建了整合肥胖、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、基线银屑病面积与严重程度指数（PASI）、间接胆红素（IBIL）、直接胆红素（DBIL）及红细胞沉降率（ESR）的列线图模型，为生物制剂难治性银屑病（BRP）的早期风险分层提供了高 discriminative（AUC: 0.915-0.933）且临床实用的预测工具，对优化个体化治疗策略具有重要意义。

摘要

本研究旨在建立基于临床特征和实验室参数的预测模型，以在开始生物制剂治疗前评估银屑病患者发展为生物制剂难治状态（BRP）的风险。生物制剂难治性银屑病已成为当前疾病控制总体良好背景下未被满足的医疗需求领域。

引言

银屑病是一种慢性、复发性、免疫介导的皮肤疾病，其炎性病变对患者的生理和心理健康产生显著负面影响。生物制剂的出现靶向银屑病发病机制中的关键细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-12/23、IL-17和IL-23，彻底改变了银屑病的治疗格局。然而，存在一部分患者即使转换作用通路不同的生物制剂后仍遭遇治疗失败，这部分患者被定义为生物制剂难治患者（BRP）。早期识别BRP高风险患者对于制定个性化管理策略、减轻患者疾病负担和治疗相关的心理负担至关重要。

方法

患者与研究设计

这项回顾性研究纳入了2019年1月至2022年3月期间在湘雅医院皮肤科开始首次生物制剂治疗的银屑病患者。纳入标准包括：年龄≥18岁、诊断为寻常型银屑病、基线信息记录完整、接受标准剂量的依奇珠单抗（ixekizumab）、司库奇尤单抗（secukinumab）、古塞奇尤单抗（guselkumab）、乌司奴单抗（ustekinumab）或阿达木单抗（adalimumab）治疗、随访时间≥96周。排除接受联合治疗的患者。将符合标准的患者按6:4的比例随机分为训练集和验证集。BRP定义为对至少两种靶向不同细胞因子的生物制剂治疗失败（无效或不耐受）的患者。

数据收集

在患者开始首次生物制剂治疗前，采用标准化数据收集方案。收集的数据包括人口统计学和临床数据，如年龄、性别、体重、体重指数（BMI）、吸烟史、饮酒史、居住地、教育状况、银屑病发病年龄、病程、银屑病家族史、银屑病关节炎情况、基线银屑病面积与严重程度指数（PASI）、合并症史（高血压、糖尿病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD））和查尔森合并症指数。实验室参数及其衍生指标也被记录，包括表示胰岛素抵抗的标志物（如甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL-C）、甘油三酯葡萄糖-体重指数（TyG-BMI）等）和表示全身炎症的标志物（如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）等）。

数据处理与模型开发

对BRP组和非BRP组的基线数据进行描述性统计和比较。分别采用多变量逻辑回归和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）逻辑回归筛选临床变量和实验室参数中有意义的预测因子。基于多变量逻辑回归分析，将选定的变量构建成预测模型，并以列线图形式呈现。

模型评估

使用受试者工作特征（ROC）曲线分析评估模型的区分能力。使用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验（HL检验）结合校准曲线评估模型的校准能力。通过决策曲线分析（DCA）评估预测模型的临床实用性。

结果

患者特征

最终共742例患者纳入分析，其中BRP患者40例。训练队列包含422例非BRP和23例BRP，验证队列包含280例非BRP和17例BRP。

临床预测因子的识别

单因素分析显示，与非BRP相比，BRP患者中BMI正常（<25 kg/m²）的比例较低（37.5% vs. 59.0%），肥胖（BMI ≥30 kg/m²）的比例较高（22.5% vs. 7.1%），基线PASI更高（18.02 ± 6.95 vs. 11.99 ± 8.17），合并NAFLD的比例更高（47.5% vs. 16.0%）。多因素逻辑回归分析确定肥胖（比值比（OR）, 3.80）、较高的基线PASI（OR, 1.06）和合并NAFLD（OR, 2.76）是BRP的独立预测因素。

实验室预测因子的识别

单因素分析显示，多项实验室参数在两组间存在显著差异。ROC曲线分析发现，间接胆红素（IBIL）水平和红细胞沉降率（ESR）水平对BRP的诊断效度最高（AUC > 0.75）。LASSO分析进一步筛选出IBIL水平、直接胆红素（DBIL）水平和ESR水平作为BRP状态的有效实验室预测因子。

列线图开发

最终的列线图整合了所有选定的预测因子：肥胖（BMI ≥30）、基线PASI、合并NAFLD、IBIL水平、DBIL水平和ESR水平。模型的方差膨胀因子（VIF）均小于10，表明多重共线性影响不显著。

预测性能与内部验证

该预测模型在训练队列和验证队列中均表现出优异的区分能力，曲线下面积（AUC）分别为0.915和0.933。HL检验和校准曲线表明模型在两个队列中均有良好的校准能力。DCA曲线显示该预测模型具有良好的临床实用性。

讨论

本研究建立了首个整合临床特征和实验室参数的BRP预测列线图模型。研究识别出的可改变临床风险因素（高基线PASI、合并NAFLD、肥胖）与既往研究一致。高基线炎症状态、NAFLD对银屑病皮损的加剧作用以及肥胖对生物制剂药代动力学和疾病严重程度的负面影响共同解释了这些因素与BRP风险的相关性。研究发现血清IBIL水平在BRP患者中显著降低，其抗炎和抗氧化特性可能对银屑病具有保护作用，低水平可能反映了氧化应激介导的全身炎症状态。血清DBIL水平升高与胰岛素抵抗风险相关，而胰岛素抵抗已被证实会削弱生物制剂疗效。该模型的优势在于其创新性、优异的预测性能以及仅依赖常规临床和实验室数据的实用性。研究的局限性包括回顾性设计、BRP样本量较小、未考虑不同生物制剂类型的影响、未纳入血清药物浓度和用药依从性数据，以及仅使用基线数据。

结论

本研究成功开发了一种新型的BRP预测模型，该模型整合了临床特征和实验室参数。相信这一创新的列线图工具有助于皮肤科医生对银屑病患者进行风险分层和个体化治疗。