1. 引言
纵隔灰区淋巴瘤（Mediastinal Gray Zone Lymphoma, MGZL）是一种罕见的B细胞淋巴瘤，其临床病理学和免疫表型特征介于原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（Primary Mediastinal B-cell Lymphoma, PMBL）和经典型霍奇金淋巴瘤（Classical Hodgkin Lymphoma, CHL）之间。根据最新的WHO-HEMA5和国际共识分类（International Consensus Classification, ICC）标准，MGZL的诊断被严格限定为发生于纵隔的EB病毒（EBV）阴性淋巴瘤，明确排除了纵隔外和EBV阳性的灰区淋巴瘤。由于其罕见性、形态学和免疫表型的异质性，以及缺乏标准化的治疗指南，MGZL的诊断和治疗一直是临床实践中的巨大挑战。
2. 历史沿革与WHO分类
MGZL的概念最早于20世纪90年代末被提出，当时有报道描述了具有DLBCL和CHL中间特征的纵隔淋巴瘤。这促使2008年WHO分类中纳入了“B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和CHL中间特征”这一临时类别。随后的分子和临床病理学研究证实，纵隔病例在生物学上不同于纵隔外灰区淋巴瘤，后者与DLBCL非特指型（NOS）关系更密切。这些发现促使WHO-HEMA5（2022）和ICC（2022）分类对该实体进行了细化，将其限定为纵隔灰区淋巴瘤，起源于胸腺B细胞，具有PMBL和结节硬化型CHL的中间特征。
3. 临床表现
MGZL主要影响年轻成人，中位年龄在30岁左右，男性明显占优势，约占病例的三分之二。最常见的表现是巨大的纵隔肿块，见于近半数患者，常伴有局部压迫症状，如上腔静脉综合征、呼吸困难或咳嗽。在初诊时，疾病常局限于纵隔，IV期疾病不常见，约占10-15%。疾病进展可能累及邻近的胸腔结构，或在复发/难治性疾病中较少见地累及肝、脾或骨髓等结外部位，这反映了MGZL相较于PMBL或CHL更具侵袭性的临床行为。
4. 病理学与免疫表型
在形态学上，MGZL的肿瘤细胞通常比CHL更丰富，可能类似于PMBL中见到的中心母细胞或免疫母细胞，但通常更大、更具多形性，并显示混合的细胞学特征。Reed-Sternberg（RS）样或陷窝细胞可能存在，但通常为中等大小，与经典RS细胞相比，嗜酸性核仁不太突出。与CHL相比，炎症背景（尤其是嗜酸性粒细胞或浆细胞浸润）通常不太明显，而坏死不常见或仅轻微存在。结构模式通常不明确，尽管在一部分病例中可观察到结节性生长或粗大纤维化。
在免疫表型方面，B细胞标志物（包括CD20、CD79a和PAX5中的一个或多个）通常至少局灶性表达，但其强度和分布可能不同。CD30表达见于大多数MGZL病例，但染色强度通常较弱或异质性。CD15表达可变，从阴性到中度或强阳性不等。与纵隔B细胞淋巴瘤相关的其他标志物，包括CD23和MAL，可能在一部分病例中检测到。PD-L1和PD-L2的过表达很常见，这与涉及CIITA和CD274（9p24.1）的反复遗传改变有关，这为免疫检查点抑制提供了生物学依据。
5. 分子与遗传学特征
MGZL与PMBL和CHL共享多种分子和遗传学特征，支持其作为这些实体之间生物学中间体的地位。PMBL和CHL都经常表现出涉及REL位点（2p16.1）和JAK2/CD274/PDCD1LG2区域（9p24.1）的反复染色体增益，导致PD-L1和PD-L2过表达以及JAK/STAT信号通路的组成性激活。影响CIITA位点（16p13.3）的改变和抗原呈递通路的失调（包括MHC II类表达下调）也常见。MGZL中也报道了类似的遗传改变，支持了PMBL、MGZL和CHL之间存在分子连续性的概念。
全基因组甲基化研究表明，MGZL表现出介于CHL和PMBL之间的表观遗传学特征，同时与DLBCL NOS不同。在这个框架内，HOXA5的低甲基化在MGZL中被报道，并被认为是潜在的区分特征。此外，涉及REL位点（2p16.1）和MYC（8q24）的拷贝数增益分别在大约三分之一和四分之一的MGZL病例中被报道，这可能有助于解释MGZL相较于PMBL或CHL观察到的相对侵袭性的临床行为。
下一代测序研究已经确定了MGZL中影响关键信号通路（包括JAK/STAT、NF-κB和抗原呈递相关基因）的反复突变。值得注意的是，显示灰区淋巴瘤表型但不满足当前纵隔受累诊断标准的病例（历史上归类为GZL）表现出不同的突变图谱，TP53（39%）、BCL2（28%）和BIRC6（22%）突变频率更高，BCL2和BCL6重排也更常见。这种分子分离支持了当前ICC和WHO-HEMA5将MGZL类别限定为纵隔发生的EBV阴性淋巴瘤。
6. 治疗策略
MGZL的治疗仍然具有挑战性，因为其罕见性、生物学异质性以及缺乏标准化的治疗指南。由于其与PMBL和CHL的临床病理学重叠，MGZL的治疗策略历来是从这些实体中推断出来的。然而，现有数据表明，MGZL的结局是异质性的，不能直接等同于PMBL或CHL中观察到的结局。
6.1 一线治疗
指导MGZL一线治疗的证据几乎完全来自回顾性系列研究和基于人群的分析，通常包括少量患者，并且在较早的研究中包括异质性的灰区队列。迄今为止，尚未在严格定义的EBV阴性纵隔MGZL中进行随机前瞻性试验。
剂量调整的EPOCH-R（DA-EPOCH-R）是MGZL中研究最广泛的方案之一。美国国立卫生研究院的早期系列研究报告，未经治疗的MGZL患者的5年无事件生存率（EFS）为62%，总生存率（OS）为74%。虽然这些结局似乎优于历史比较中R-CHOP达到的结局，但仍低于DA-EPOCH-R治疗的PMBL中报告的结局，这突显了MGZL的独特生物学特性以及跨实体比较的局限性。
替代方案，包括CHOP±利妥昔单抗和ABVD±利妥昔单抗，已在小型回顾性队列中进行评估。在Pilichowska等人的系列研究中，CHOP为基础的治疗的总缓解率为65%，ABVD为基础的治疗为60%，而DA-EPOCH-R为70%。ABVD为基础的方法的无进展生存期较差，表明在该背景下疾病控制有限。
更强化方案，如escBEACOPP和ACBVP，已在选定的欧洲队列中进行探索，显示出令人鼓舞的3年EFS（73-74%）和OS（86-94%）。然而，这些结局可能反映了患者选择偏倚，治疗通常仅限于能够耐受显著毒性的年轻、体能状态良好的个体。
在DA-EPOCH-R之外，旨在保持疗效同时减轻毒性的新型剂量强化策略正在出现。值得注意的是，Picardi等人最近报道了R-COMP-DI（包含非聚乙二醇化脂质体多柔比星Myocet™）用于PMBL和MGZL患者。在这个回顾性系列中，六个周期的R-COMP-DI在所有患者中实现了93%的18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（PET）阴性，并且在所有MGZL病例中均实现阴性。重要的是，尽管剂量强化了蒽环类药物暴露，但治疗相关的安全性可接受，没有治疗相关的住院，仅有有限的≥3级毒性，主要是可管理的血液学和胃肠道事件。
6.2 放疗的作用
巩固性放疗（RT）在MGZL中的作用尚未明确确定，这主要是由于疾病的罕见性和缺乏前瞻性随机研究。尽管如此，RT已在选定的临床情况下使用，最常见的是作为一线免疫化疗后的巩固治疗，用于初诊时有大块纵隔疾病或治疗后影像学显示有持续残留纵隔肿块的患者。
在已发表的回顾性系列中，RT的适应症通常基于治疗后计算机断层扫描（CT）或18F-FDG PET检测到的残留淋巴结病，最常位于前纵隔。报告的放疗野主要包括早期报告中的受累野放疗（IFRT）和近期系列中的受累部位放疗（ISRT），反映了向旨在最小化邻近关键器官（包括心脏和肺）暴露的现代放疗技术的过渡。报告的总放疗剂量最常见在30至36 Gy之间，以常规分割方式给予。
6.3 反应评估
MGZL的反应评估通常遵循应用于其他FDG高摄取淋巴瘤的原则，但需要特别谨慎，因为治疗后残留的纤维化纵隔肿块很常见。因此，18F-FDG PET/CT是中期和终末治疗反应评估的首选方式，因为代谢评估比解剖成像更能可靠地区分存活疾病与治疗后纤维化。大多数中心使用Deauville五点量表来解释残留的FDG摄取，1-3分通常被认为是阴性，4-5分被认为是阳性。在MGZL中，具有低或缺乏代谢活性的持续性纵隔肿块通常代表非活动性疾病，不应仅将残留肿块解释为治疗失败。在模棱两可的情况下，特别是当FDG摄取处于临界值或与临床发现不一致时，应在升级治疗前考虑通过活检进行组织学确认。
6.4 复发/难治性疾病与干细胞移植
复发或难治性（R/R）MGZL传统上采用挽救性化疗方案（如ICE、ESHAP或吉西他滨为基础的联合方案）进行治疗，对于化疗敏感的患者，通常随后进行自体干细胞移植（ASCT）。在较大的回顾性系列中，接受ASCT的患者2年OS约为88%，而未接受移植的患者为67%，这突显了移植在符合条件的患者中的重要性。异基因干细胞移植已在选定的病例中使用，但数据仍然有限。
6.5 新型药物与生物疗法
CD30的频繁表达和导致PD-1/PD-L1上调的反复9p24.1改变，为在MGZL中使用抗体药物偶联物和免疫检查点抑制剂提供了强有力的生物学依据。
Brentuximab vedotin（BV）在病例报告和小型系列中已显示出作为单药的活性，并且也已在ASCT后用作维持治疗。除了其直接的抗CD30细胞毒性外，BV可能通过消耗调节性T细胞发挥免疫调节作用，可能增强检查点阻断。
PD-1抑制剂，包括纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，在R/R MGZL中显示出具有临床意义的活性，其反应模式类似于在CHL和PMBL中观察到的模式。BV联合纳武利尤单抗在CheckMate 436试验中进行了评估，该试验报告总缓解率为70%，完全缓解率为50%，具有持久的反应（中位无进展生存期约22个月）和良好的安全性。重要的是，该方案使一部分患者能够进行干细胞移植，支持其作为有效的移植桥接策略的作用。
7. 预后与结局
MGZL的结局劣于PMBL和CHL，这反映了其侵袭性的临床行为和缺乏标准化的治疗策略。尽管通过强化一线化疗免疫疗法可以实现完全缓解，但长期疾病控制仍然不理想。
在已发表的系列中，MGZL的5年OS在40-60%之间，显著低于现代治疗时代PMBL（>85-90%）和CHL（>80-85%）报告的结局。同样，EFS仍然较差，DA-EPOCH-R治疗后的5年EFS率约为60%，而相同方案治疗的PMBL报告的EFS率>90%。
与MGZL不良预后相关的几个因素包括晚期疾病、大块纵隔肿块和初诊时结外受累。治疗相关变量似乎也很重要，因为ABVD为基础的方案与CHOP或EPOCH为基础的方案相比，结局始终较差。此外，在一些系列中，形态学特征与潜在分子谱之间的不一致与较差的治疗反应有关，尽管这些观察结果仍然来自回顾性分析。
复发或难治性MGZL患者的结局特别差，仅挽救性化疗后的中位无进展生存期通常不到12个月。在这种情况下，ASCT与符合条件的患者的生存改善相关，报告的2年OS接近85-90%，而未移植患者的结局较差。新兴数据表明Brentuximab vedotin和免疫检查点抑制剂具有潜在的活性，但证据仍然局限于小型队列和早期研究。
8. 结论
MGZL是一种罕见但具有临床意义的B细胞淋巴瘤，位于CHL和PMBL的生物学和临床界面上。根据当前的WHO-HEMA5和ICC框架，MGZL被限定为纵隔发生的EBV阴性淋巴瘤，反映了对其独特生物学特性的理解加深。
尽管分子和免疫学见解不断增加，MGZL仍然是一个研究不足的实体，大多数治疗建议仍然是从PMBL或其他侵袭性B细胞淋巴瘤推断而来。诊断异质性、有限的前瞻性数据以及缺乏标准化的治疗算法导致其结局仍然劣于PMBL或CHL。尽管强化一线方案（如DA-EPOCH-R）改善了初始疾病控制，但复发率仍然很高，并且一部分患者的长期生存不令人满意。
分子谱分析和免疫疗法（包括Brentuximab vedotin和免疫检查点抑制剂）的进展扩大了治疗选择，特别是在复发或难治性情况下。然而，现有证据主要来自小型回顾性系列，强调了在解释时需要谨慎。MGZL的未来进展将取决于国际协作的前瞻性研究、分子诊断与常规实践的整合，以及生物学驱动的、风险适应治疗策略的发展。最终，将常规化疗免疫疗法与靶向和免疫疗法相结合，可能为改善这种诊断和治疗上具有挑战性的淋巴瘤的结局提供最大潜力。
