胎儿生长受损妊娠的血流动力学变化
引言
健康的妊娠伴随着重大的血流动力学改变，当这些改变是适应性的时候，有利于子宫胎盘灌注。妊娠早期全身血管阻力（SVR）的下降触发了一系列补偿机制以维持血压和灌注，其中包括血浆容量和心输出量（CO）的增加。与未怀孕时的数值相比，在健康妊娠中，总外周血管阻力（TPVR）下降24%，CO增加30%，最大变化发生在妊娠后半期。从孕前到妊娠中期，母体CO的早期增加和TPVR的降低似乎与胎儿的生长和出生体重（BW）存在有益的相关性。
母体早期妊娠循环调节不良似乎与胎盘发育和功能异常有关，这一过程被认为是子宫胎盘血管适应不良，最终导致子宫胎盘功能不全和胎儿生长减弱。出生体重低于同胎龄第10百分位的新生儿通常被称为小于胎龄儿（SGA）。如果胎儿生长受限（FGR）伴有动脉血流改变（通过多普勒超声测量），则认为这反映了胎盘功能不全导致的胎儿生长减弱，因此被视为“真正的”FGR。与SGA和FGR婴儿相关的短期不良结局包括死产、早产以及新生儿死亡率和发病率的增加。在以后的生活中，SGA和FGR出生的后代发生肥胖、糖尿病和心血管疾病的风险增加。
因此，及时检测有分娩SGA和FGR婴儿风险的妇女对于采取一般预防措施和开启针对性地纠正母体血流动力学以改善胎儿发育和后续健康的窗口可能至关重要。本系统评价和荟萃分析旨在评估孕前和妊娠期CO及TPVR轨迹在最终分娩生长受限新生儿的妇女与胎儿生长正常妊娠的妇女之间是否存在差异。
材料与方法
本文遵循先前设计的关于妊娠期母体心血管和心脏代谢适应的一系列荟萃分析方案，并依据系统评价和荟萃分析首选报告指南（PRISMA）进行报告。本研究已在PROSPERO数据库中注册（CRD42020172252）。
研究人员检索了MEDLINE（PubMed）和Embase（Ovid）数据库中从建库（PubMed为1946年，Embase为1974年）至2023年7月期间评估胎儿生长受损（IFG）并发症妊娠中CO和TPVR的研究。并检查了纳入研究的参考文献列表以寻找其他符合条件的文章。
研究由两名独立研究人员（LJ和EM）筛选。初步筛选基于标题/摘要，随后根据纳入和排除标准对潜在合格研究进行全文评估。分歧通过相互协商解决。纳入报告人类单胎妊娠期间血流动力学参数数值（平均值与标准差[SD]、标准误[SE]或95%置信区间[CI]，或中位数与四分位距[IQR]或范围）的原始研究文章。在适用的情况下，联系作者索取额外信息。排除会议摘要、非英语或荷兰语的文章、病例报告和综述。同时排除了在孕前患有心脏病和/或慢性高血压的妇女中测量血流动力学参数的研究。
使用标准化表格收集以下信息：研究特征（研究设计、测量方法、胎儿生长受损的定义）和参与者特征（年龄、合并妊娠期高血压疾病[HDP]、分娩孕周）。感兴趣的中心血流动力学参数是CO（单位：L·min–1）和TPVR（单位：dyne·sec·cm–5）。在干预研究中，仅提取干预开始前的基线值。如果未提及测量的确切孕周，则将其纳入为孕早期7周、孕中期21周、孕晚期34周。
使用修改后的预后研究质量（QUIPS）工具条目清单评估纳入研究的质量。研究在六个领域进行正负评分，包括研究参与、研究耗损、预后因素测量、数据报告、研究混杂和研究设计。未报告或不适用的项目得负分。横断面研究在研究耗损方面得负分，因为此类研究设计不适用失访报告。研究按质量分为高（>80%）、中（40%–80%）或低（<40%）。
血流动力学参数分为孕早期（<14周）、孕中期（15–28周）、孕晚期（29–41周）和未孕状态。主要结局是不论其定义如何，合并计算胎儿生长受损妊娠中CO和TPVR绝对值的95% CI。
进行了亚组分析以深入探讨胎儿生长受损的临床表型。首先，分析了按胎儿或新生儿体重（百分位数）定义胎儿生长受损与按体重加上提示胎盘功能障碍的附加标准（例如，子宫/脐动脉多普勒测量值异常、脑胎盘比率异常和/或羊水过少）定义之间的各孕周血流动力学参数差异。其次，分析了合并与不合并HDP的胎儿生长受损妇女各孕周的血流动力学参数差异。第三，将血流动力学参数与分娩孕周相关联。研究按分娩孕周分为三组（<32周、32–37周、≥37周），在评估对血流动力学值的影响时，将孕周作为连续变量输入。
为了解释方法学的异质性，我们按最常用的技术（超声心动图、USCOM和NICOM）进行了分层亚组分析。其他测量方法报告太少且异质性过大，无法进行单独合并。
根据Cochrane系统评价手册，将SE或95% CI值转换为SD。报告为中位数与IQR或中位数与范围的数据用于估算SD，通过将第25和第75百分位数之差除以1.35或使用基于样本量的适当公式进行计算。如果在同一孕周区间对同一妇女报告了多次测量，则将其平均值和SD合并为一次测量。使用随机效应模型计算各孕周的合并CO和TPVR值，允许研究间变异。使用亚组和趋势分析来探索跨临床相关类别的整体模式。这些分析是探索性和描述性的，不应解释为因果关系或独立效应的证据。使用Egger回归检验评估漏斗图不对称性以检验发表偏倚，若存在偏倚则使用剪补法进行校正。异质性比率（I平方统计量[I2]）作为异质性的衡量指标呈现。I2可以区分真实异质性和抽样方差，以百分比表示。所有分析均在R（版本4.0.4）中使用meta包（版本5.2-0）进行。
结果
研究选择与特征
对125篇文章的全文筛选显示，有90项研究不符合纳入和排除标准。在35篇符合条件的文章中，确认了两项研究之间存在数据重叠，并纳入了最全面和适当的分析。联系了三位作者，他们提供了原始出版物中未呈现的额外数据。总共有33项研究被纳入荟萃分析，包含7816名妇女的数据。
大多数研究使用经胸超声心动图评估母体血流动力学参数（n = 13）。其他使用的技术包括USCOM（n = 11）、NICOM（MO）（n = 6）、Portapress（n = 1）、阻抗心动图（n = 1）和染料稀释技术（n = 1）。
纳入研究的偏倚风险
在33项纳入的研究中，10项（30%）被评为高质量，22项（67%）为中等质量，1项（3%）为低质量。
绝对血流动力学值
表格和附图描绘了胎儿生长受损妊娠期间的绝对CO值。在孕晚期，胎儿生长受损妊娠的绝对CO显著低于胎儿生长正常妊娠（5.56 L·min–1vs. 6.68 L·min–1，p值 < 0.001）。在孕中期观察到类似趋势（5.74 L·min–1vs. 7.07 L·min–1，p值 = 0.062），尽管该差异无统计学意义，可能由于效力不足。在孕早期（5.82 L·min–1vs. 6.34 L·min–1，p值 = 0.515）或未孕状态（5.48 L·min–1vs. 5.66 L·min–1，p值 = 0.664）未观察到显著差异。这些发现表明血流动力学变化出现在妊娠期间，因为孕前CO无显著差异。所有孕周均存在发表偏倚；校正后的值在表格中呈现。
表格和附图描绘了胎儿生长受损妊娠期间的绝对TPVR值。在孕中期和孕晚期，胎儿生长受损妊娠的绝对TPVR显著高于胎儿生长正常妊娠（孕中期：1370 dyne·sec·cm–5vs. 973 dyne·sec·cm–5，p值 = 0.004；孕晚期：1372 dyne·sec·cm–5vs. 1030 dyne·sec·cm–5，p值 < 0.001）。在未孕状态未观察到显著差异，表明血流动力学变化是在妊娠期间发展而来，而非孕前。孕中期和孕晚期区间存在发表偏倚；校正后的值在表格中呈现。
胎儿生长受损妊娠期间及产后的绝对CO和TPVR参考曲线分别在图和图中呈现。
按测量模式分层的亚组分析结果与总体合并结果具有可比性。对于超声心动图，从孕中期开始，胎儿生长受损妊娠的CO较低（孕中期：4.93 L·min–1vs. 6.08 L·min–1，p值 < 0.01；孕晚期：5.10 L·min–1vs. 6.11 L·min–1，p值 = 0.01）。超声心动图测量的TPVR在孕中期和孕晚期较高（孕中期：1644 dyne·sec·cm–5vs. 1264 dyne·sec·cm–5，p值 = 0.03；孕晚期：1531 dyne·sec·cm–5vs. 1054 dyne·sec·cm–5，p值 < 0.01）。在USCOM亚组中，孕中期和孕晚期的CO较低（孕中期：5.93 L·min–1vs. 7.08 L·min–1，p值 < 0.01；孕晚期：5.66 L·min–1vs. 6.55 L·min–1，p值 < 0.01），两个孕周的TPVR均较高（孕中期：1340 dyne·sec·cm–5vs. 1013 dyne·sec·cm–5，p值 = 0.02；孕晚期：1371 dyne·sec·cm–5vs. 1064 dyne·sec·cm–5，p值 < 0.01）。使用NICOM的分析显示了相似的模式，尽管大多数比较未达到统计学显著性（孕晚期CO：6.70 L·min–1vs. 7.54 L·min–1，p值 = 0.23）。在未孕状态，超声心动图测量的CO在胎儿生长受损妇女中显著高于对照组（5.47 L·min–1vs. 4.85 L·min–1，p值 < 0.01），而使用NICOM未观察到显著差异。超声心动图测量的TPVR在胎儿生长受损妇女中显著低于对照组（1305 dyne·sec·cm–5vs. 1567 dyne·sec·cm–5，p < 0.01）。相比之下，对于NICOM，未见显著差异。这些发现表明，模式特异性估计值与总体合并结果基本一致，未孕状态的微小不一致可能反映了可用研究数量有限。
血流动力学功能的亚组分析
通过各种亚组分析获得了对母体中心血流动力学功能的更深入理解。首先，比较了仅使用胎儿或新生儿体重或百分位数定义胎儿生长受损的研究与使用附加标准（包括多普勒测量）的研究之间的CO和TPVR绝对值。在孕晚期，使用附加标准定义胎儿生长受损的研究人群中，CO显著较低（5.24 L·min–1vs. 5.98 L·min–1，p值 = 0.022），而孕中期和孕晚期的TPVR显著较高（孕中期：1638 dyne·sec·cm–5vs. 1161 dyne·sec·cm–5，p值 = 0.001；孕晚期：1499 dyne·sec·cm–5vs. 1266 dyne·sec·cm–5，p值 < 0.001）。其次，我们分析了单纯胎儿生长受损妇女与胎儿生长受损合并HDP妇女的CO和TPVR绝对值。在孕中期和孕晚期，合并HDP的胎儿生长受损妇女的TPVR显著高于单纯胎儿生长受损妇女（孕中期：1656 dyne·sec·cm–5vs. 1196 dyne·sec·cm–5，p值 = 0.009；孕晚期：1583 dyne·sec·cm–5vs. 1213 dyne·sec·cm–5，p值 < 0.001）。第三，我们分析了胎儿生长受损妊娠中CO和TPVR绝对值与分娩孕周的关系。随着医源性早产的发生，CO逐渐降低，TPVR逐渐升高。
讨论
本研究总结了最终分娩生长受限新生儿（一种可能危及后代生命并影响长期健康的疾病）的妇女在孕前及整个妊娠期间的母体中心血流动力学功能。我们的荟萃分析表明，与胎儿生长正常的妊娠相比，胎儿生长受损并发症妊娠在孕晚期与较低的绝对CO相关，在孕中期和孕晚期与较高的绝对TPVR相关。亚组分析表明，在更严重的胎儿生长受损临床表型中，血流动力学参数差异更为明显，主要是血管收缩性增强，包括伴有附加标准（如多普勒血流测量异常）、并发HDP和较早（早产）分娩的胎儿生长受损。
妊娠期的主要血流动力学调整包括TPVR的生理性降低、CO增加和血浆容量扩张，以满足健康妊娠进展的需求。妊娠早期TPVR的降低与动脉顺应性增加、血管张力降低、对血管收缩剂的血管反应性降低、血管舒张物质（包括松弛素、一氧化氮、孕酮和雌激素）的释放和敏感性增加以及母体保护性调节微循环和胎盘动静脉分流开放有关。肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活后，血浆容量扩张，导致稀释性贫血和血液粘度降低，这可能进一步降低TPVR。这些调整在最终并发胎儿生长受损的妊娠中可能均受到损害。
尽管CO和TPVR的差异似乎完全是由妊娠引起的，因为孕前水平相似，但大多存在孕前循环 predisposition，导致妊娠期心血管适应不良。这种 predisposition 强烈影响后期的胎儿生长受损、早产和HDP。低于正常的孕前血浆容量主要影响静脉系统，而当关注动脉特性（包括血压、CO和TPVR）时这一点被忽略。静脉尺寸减小导致交感神经张力增加以维持静脉回流，这可能限制妊娠早期的血流动力学调整，影响动脉张力、循环分布、血管剪切力和内皮功能。除了孕前 predisposition 和血浆容量增加不足（尤其是在HDP中）外，增加的毛细血管渗漏可能进一步降低心脏前负荷能力。早期的调节不良可能增加TPVR而CO增加不足，而初始值正常的妇女可能发生内皮渗漏，导致CO降低、TPVR增加和交感神经张力升高。
不充分的母体全身血流动力学适应可能导致胎盘形成受损和血管生成生长因子产生减少，随后由于血浆容量扩张不足导致血液粘度增加。不充分的子宫胎盘循环改造可能减少子宫-胎盘-胎儿血流，这通常与胎儿和母体并发症相关。潜在的病理生理机制被认为是胎盘形成过程中螺旋动脉的滋养细胞侵入不完全，阻止了胎盘床动脉转变为对肾上腺能刺激不敏感的低阻力血管，这被认为是早发性子痫前期和FGR发病机制的核心。
有两种假设的致病现象导致FGR。早发性FGR（妊娠<32周）与胎盘形成异常有关，其中绒毛外滋养细胞侵入缺陷导致子宫胎盘灌注受损、CO降低和TPVR增加。相比之下，晚发性FGR可能代表一个更异质性的群体，其似乎并非主要由孕早期的胎盘形成异常决定。与早发性疾病相比，这些胎盘的组织学异常明显较少。从功能上讲，作为胎盘储备代理的孕早期子宫动脉多普勒评估显示阻力指数与生长受限的严重程度相关。这种临床表型被认为伴有正常或增加的CO以及降低的TPVR。母体心血管储备可能无法满足孕晚期增加的需求，导致继发性胎盘功能障碍、胎盘绒毛树成熟改变以及胎儿氧合和生长受损。有研究表明，在先前显示正常指数的妇女中，孕晚期晚期子宫动脉阻力新增加与SGA分娩风险较高相关，这表明母体全身和子宫血管阻力变化的发生与胎盘滋养细胞侵入程度的直接后果无关。从母体角度出发，我们研究结果可以支持这两种提出的早发性与晚发性FGR背后不同的系统生物学机制。
在临床上区分SGA和FGR很重要但通常很困难。没有一个单一的定义能完全捕捉FGR的复杂性。异常的多普勒发现并不总是表明病理性FGR，而一些体质性小的婴儿可能符合SGA标准而未经历真正的生长受限。此外，区分FGR需要重复和更广泛的超声检查，包括脐动脉、大脑中动脉或两者比率的多普勒血流测量，但我们发现临床研究中大多缺乏这些数据。此外，Perry等人的研究表明，在校正了母亲身高和孕周后，生理性SGA妊娠中的CO没有差异，但在“真正的”FGR（即<第3百分位和 或异常多普勒血流谱）中co仍然较低，这强调了母亲人体测量学作为混杂因素的重要性。在本系统评价中，由于无法获得个体患者水平数据，无法进行人体测量学校正。因此，我们试图通过进行亚组分析来探讨sga和fgr之间研究结果的潜在差异，这些分析侧重于估计生长受限的更严重表型，即伴有异常多普勒血流、并发hdp或早产的sga。在所有三种定义中，与孤立的sga相比，血流动力学偏差更为明显，表现为更低的co和更高的tpvr。这些发现表明，母体中心血流动力学在病理性和>
在纳入的研究中，使用了各种方法评估母体血流动力学，包括超声心动图、USCOM和NICOM。尽管这些技术之间的绝对值不同，但研究结果的方向和幅度是一致的。在模式特异性亚组分析中，在所有主要模式中，胎儿生长受损妊娠的CO均较低，TPVR较高。这些结果表明，方法学的异质性虽然是血流动力学研究固有的，但并未影响总体结论，反而支持了观察到的模式的稳健性和可重复性。
据我们所知，这是关于该主题的首个系统评价和荟萃分析。该研究的优势包括纳入大量研究、使用特定孕周分析以及探索多个临床相关亚组。证明了从孕中期开始，低于正常的母体TPVR和CO先于胎儿生长受损出现。此外，我们经验性地证实了“真正的”FGR比一般的SGA妊娠伴有更明显的母体循环血管收缩的假设。反映在母亲高血压受累或较早（早产）分娩的临床严重程度，也伴随着更明显的血管收缩血流动力学特征。然而，也应承认几个局限性。首先，纳入研究中胎儿生长受损的定义不统一，许多研究仅报告SGA。并非所有SGA新生儿都是病理性的生长受限，纳入这些新生儿可能影响了整体发现。然而，与胎儿生长正常的妊娠相比，SGA和“真正的”FGR都 predispose 发病率和死亡率风险增加。因此，我们在初步分析中将所有使用的定义合并到一个并发症组中；亚组分析揭示了SGA和FGR之间血流动力学功能更显著的差异。其次，并非所有研究都报告了测量时的用药情况，这可能影响了我们的发现，尤其是使用改变心脏和血管功能的抗高血压药物。第三，合并高血压疾病的妇女的中心血流动力学功能可能受到使用抗高血压药物的影响
