通过代谢组学和snRNA-Seq技术，识别奶牛II型酮症的新生物标志物和治疗靶点

奶牛早期产后II型酮症病肝脂代谢紊乱机制研究采用多组学整合策略，通过血清（20例）、血浆（6例）及肝组织（1-3例）分析，发现中心静脉肝细胞通过激活HADHA轴介导脂质代谢异常，沉默HADHA可逆转外源性NEFA诱导的肝细胞脂代谢紊乱。该研究揭示肝细胞亚群空间异质性与系统性代谢失调的关联，为奶牛酮症防控提供新靶点。

摘要

奶牛的II型酮症是一种常见的代谢紊乱，其特征是肝脏脂质代谢失调。为了研究II型酮症中的肝脏组织异质性及其潜在的分子机制，本研究采用了综合的多组学和功能验证策略。从产后早期（3至15天）的荷斯坦奶牛中获取了血清（n=20份）、血浆（n=6份）和肝脏组织（n=1至3份）样本，并对酮症组和健康组进行了比较。实验设计包括血浆代谢组学（产后3天，n=6份）、细胞代谢组学（n=6份）、单核RNA测序（snRNA-seq；产后3天，n=1份）、肝细胞批量RNA测序（n=6份），以及在来自健康供体肝脏的原代牛肝细胞（n=3份）中进行的功能分析。这一综合框架使得能够系统地探讨代谢紊乱、细胞多样性以及与疾病相关的关键调控途径。研究发现了15个潜在的生物标志物，并发现代谢途径存在广泛的失调。肝脏组织由14种不同的细胞类型组成，肝细胞亚群在门静脉周围区、小叶中部区和中央静脉区具有空间异质性。中央静脉区的肝细胞在脂质代谢中起关键作用，其功能减弱会加剧肝星形细胞与内皮细胞之间的相互作用，激活与脂质相关的通路并推动疾病进展。重要的是，酮体-丁酸-HADHA轴被确定为关键的致病途径。沉默HADHA基因可缓解由外源性NEFA诱导的肝细胞脂质代谢功能障碍。值得注意的是，HADHA在不同的病理背景下对肝脏脂质代谢具有双重调控作用。本研究将肝脏细胞动态与全身代谢紊乱联系起来，为缓解奶牛的脂质代谢紊乱提供了理论基础，并为兽医医学中的转化应用提供了参考。